במחקר שפורסם לאחרונה ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד, חוקרים מעריכים את היעילות של טיפול פלזוזירן על רמות טריגליצרידים בצום בחולים מבוגרים עם היפרליפידמיה מעורבת (MH).
לימוד: Plozasiran, חומר הפרעות RNA המכוון ל-APOC3, עבור היפרליפידמיה מעורבת. קרדיט תמונה: peterschreiber.media / Shutterstock.com
תפקידם של ליפופרוטאינים במחלות לב וכלי דם
MH הוא מצב שבו שומנים לא בריאים בדם מועלים בדפוס מסוים. אנשים עם MH נמצאים בסיכון גבוה יותר לטרשת עורקים, שבמהלכה מצטברים פלאקים של חומצות שומן, כולסטרול וסידן בתוך העורקים. זה יכול גם להעלות את רמות לחץ הדם וגם למנוע את זרימת הדם ללב, ובכך לגרום למחלת לב כלילית (CHD), שבץ מוחי או מחלת עורקים היקפית.
ליפופרוטאינים בדם נושאים שומנים לכיוונים שונים. ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים כוללים chylomicrons, chylomicron rests, chylomicron lipoproteins (VLDLs), כמו גם שאריות VLDL, כגון ליפופרוטאינים בצפיפות בינונית (IDL), שלכולם צפיפות כולסטרול גבוהה פי ארבעה מאשר נמוכה. צפיפות ליפופרוטאינים (LDL) ולעתים קרובות קשורים לסיכון מוגבר ל-CHD. לפיכך, רמות הטריגליצרידים הן סמן מייצג שימושי לליפופרוטאינים אחרים אלה.
כמו כולסטרול LDL, שאריות כולסטרול מליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים (TRL-כולסטרול) תורמים להיווצרות רובד. למרות שתרופות להורדת כולסטרול LDL הנוכחיים יכולים להפחית בהצלחה את הסיכון ל-CHD ב-MH, הם לא מפחיתים את רמות הטריגליצרידים או שאריות הכולסטרול.
למעשה, ניסויים מרובים שנסקרו במטה-אנליזה עדכנית מצאו שכולסטרול שאינו HDL היה הסמן הגדול ביותר לאירועי קרדיווסקולריים חמורים (MACE). כולסטרול שאינו HDL כולל LDL, ליפופרוטאין(a) ו-TRL. עם זאת, חומרים להורדת טריגליצרידים שהפחיתו את רמות הטריגליצרידים לא נקשרו עם סיכון מופחת ל-MACE.
מה זה פלזוזירן?
מגבלות אלו של טיפולי כולסטרול מסורתיים הובילו חוקרים לחקור את הפוטנציאל של תרופות שעשויות לשפר את פינוי TRL. מסלול אחד כזה כולל אפוליפופרוטאין C3 (APOC3), גליקופרוטאין כבד שנמצא על כל הליפופרוטאינים.
APOC3 מעכב ליפופרוטאין ליפאז, המפרק את הליפופרוטאין, ובכך מעלה את רמות ה-TRL על ידי מניעת הפירוק שלו והספיגה שלאחר מכן לתאי הכבד. דיכוי של APOC3 נקשר עם רמות מופחתות של טריגליצרידים ושאריות כולסטרול, וכתוצאה מכך, ירידה של 40% בסיכון ל-CHD.
תרופה פוטנציאלית אחת שיכולה להוריד את הוויסות APOC3 הוא plazosiran, שהוא חומר מפריע קטן של חומצה ריבונוקלאית (RNA) שמכוונת APOC3 בתוך הפטוציטים. הוכח כי Plazosiran הוא מאוד ספציפי ועוצמתי עם תופעות לוואי מוגבלות.
בעבר, חוקרים הוכיחו שטיפול בפלוזיראן מוביל להפחתה משמעותית, מתמשכת ותלוית מינון בטריגליצרידים APOC3 רמות הן באנשים בריאים והן באלה עם רמות טריגליצרידים גבוהות של 300 מ"ג/ד"ל או יותר.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי דן בתוצאות של ניסוי אקראי מבוקר שלב IIb כפול סמיות (RCT) שהעריך את הבטיחות והיעילות של plazosiran. אוכלוסיית היעד כללה 353 חולים עם MH, עם גיל ממוצע של 61 שנים וערך אינדקס מסת גוף ממוצע (BMI) של 32. כ-60% מקבוצת המחקר היו חולי סוכרת, בעוד ש-12% היו בסיכון של 10 שנים למחלות לב וכלי דם. של מעל 20%.
הרמות הממוצעות של טריגליצרידים ו-LDL בצום היו 244 מ"ג/ד"ל ו-103 מ"ג/ד"ל, בהתאמה, בעוד שהרמות הממוצעות של non-HDL ושל כולסטרול שאריות היו 151 מ"ג/ד"ל ו-47 מ"ג/ד"ל, בהתאמה.
כ-92% מהחולים קיבלו כיום סטטינים, 54% מהם קיבלו סטטינים בעצימות גבוהה. 2-14% מהמשתתפים השתמשו בחומרים אחרים להורדת כולסטרול.
משתתפי המחקר הוקצו לקבל פלזוזירן או פלצבו ביחס של 3:1. בשלוש קבוצות, פלצבו או פלזוזירן ניתנו בשלוש מנות תת עורית במינונים של 10, 25 או 50 מ', ביום הראשון ובשבוע 12. בקבוצה הרביעית, 50 מ"ג של פלזוזירן או פלסבו ניתנו ביום הראשון ובשבוע. 24.
מה עשה פלזוזירן לרמות הטריגליצרידים?
מקבלי Plazosiran הראו הבדל מקו הבסיס של כמעט 50 נקודות אחוז עם המינון הנמוך ביותר ל-62 נקודות אחוז עם המינון הרבעוני הגבוה ביותר בהשוואה לפלסבו. עם המינון החצי שנתי, ההפרש עמד על 44 נקודות אחוז.
APOC3 רמות הראו גם שינויים מקבילים, כאשר קבוצת הפלזוזירן הראתה הבדלים בין 58-80% מהבסיס בהשוואה לקבוצת הפלצבו. ליפופרוטאינים אחרים, כולל רמות שאינן HDL, הופחתו אף הם, דבר שנבע בעיקר משינויים ברמות הכולסטרול הנותר.
רמות האפוליפופרוטאין B (apoB) ירדו גם עם טיפול בפלוזיראן, ללא קשר לרמות הטריגליצרידים הראשוניות. לעומת זאת, חולים עם רמות הטריגליצרידים הגבוהות ביותר בתחילת המחקר הראו עלייה קטנה ברמות ה-LDL עם שני המינונים הנמוכים ביותר של פלזוזירן. עם זאת, מכיוון שרמת ה-non-HDL והשארית של הכולסטרול שלהם היו הגבוהים ביותר מבין כל המשתתפים, הייתה להם הפחתה גדולה יותר הן בכולסטרול הלא-HDL והן בשאריות הכולסטרול במונחים אבסולוטיים בהשוואה לשלישים אחרים של רמות טריגליצרידים.
ההשפעות של plazosiran המשיכו להיחשף בשבוע 48. לא נצפו הבדלים משמעותיים בהשפעות השליליות בין הקבוצות, למעט בקרה גליקמית.
רמות הסוכר בדם עלו בכ-10% מכלל המשתתפים שקיבלו את טיפול הפלצבו, וכן ב-12% ו-7% מהמקבלים הרבעוניים של 10 מ"ג ו-25 מ"ג פלזוזירן, בהתאמה. בהשוואה, 20% ו-21% ממקבלי פלזוזירן רבעוני וחצי שנתי של 50 מ"ג, בהתאמה, חוו החמרה בשליטה הגליקמית.
מסקנות
מטופלים עם MH נהנו מטיפול ב- plazosiran, כפי שהוכח על ידי הורדת רמות הטריגליצרידים ב-24 שבועות מתחילת הטיפול. מחקרים קודמים קבעו כי הפחתת כולסטרול LDL מובילה להפחתה של כולסטרול שאינו HDL וגם ב-apoB. עם זאת, ממצאי המחקר הנוכחיים מצביעים על כך שהירידה ברמות הלא-HLD שנצפתה עם סטטינים ותרופות דומות אחרות עשויה לנבוע מירידה ברמות הכולסטרול שאריות, ולא של LDL.
העלייה ברמת הסוכר בדם עשויה לנבוע מפעילות כבד מוגברת. חשוב לציין, ניתן לטפל בקלות בהשפעה שלילית זו ואינה צריכה לעלות על היתרונות הפוטנציאליים של טיפול זה.
ניסוי זה עזר בהנחת היסוד לניסוי תוצאות נרחב יותר, שיבדוק בצורה קפדנית יותר האם פלוזסירן מפחית רמות של כולסטרול שאינו HDL ושאריות כולסטרול ואת הסיכון למחלות לב וכלי דם טרשתיות.."
