וריאנט גנטי מווסת איתות אינטרפרון וסיכון למחלה

מדוע נגיף COVID-19 גורם לאנשים מסוימים להיות חולים יותר מאחרים?

במשך שנים, מדענים חיפשו חלק קריטי של מנגנון מערכת החיסון – המכונה מסלול האינטרפרון – כדי לקבל תשובות. שם, כשהתאים שלנו חשים בזיהום, הם משחררים חלבון המכונה אינטרפרון, שמזהיר תאים אחרים להילחם בנגיף.

מחקרים מראים שכאשר האיתות הזה משתבש ומוביל את הגוף להיעדר או להגיב יתר על המידה, אנשים נוטים יותר לפתח COVID חמור או ארוך. תקלות במסלול זה היו מעורבות גם במחלות אוטואימוניות וסרטן.

אבל מעט מאוד ידוע על מה בדיוק מניע את התקלות האימונולוגיות הללו.

מחקר חדש של CU Boulder, שפורסם ב-12 בדצמבר בכתב העת תָאשופך אור על הנושא על ידי זיהוי מה שהמחברים מתארים כ"חוגה לכוונון מערכת החיסון", שמקורו כבאג בקוד הגנטי לפני עשרות מיליוני שנים.

"גילינו שיש מחלקה שלמה של גרסאות חלבון שאינן מוערכות, שיכולות להיות להן השפעה עצומה על התפקוד החיסוני שלנו", אמר הסופר הבכיר אד צ'וונג, עוזר פרופסור במחלקה לביולוגיה מולקולרית, תאית והתפתחותית. BioFrontiers Institute.

המעבדה שלו הדגימה שגרסה מסוימת אחת של חלבון בשם IFNAR2 פועלת כמו חוגת כוונון כדי לווסת איתות אינטרפרון.

אם נוכל לתמרן את החוגה הזו כדי להעלות או להוריד את המערכת החיסונית, יהיו לה יישומים טיפוליים רחבים, מזיהום להפרעות אוטואימוניות ועד לסרטן".

אד צ'וונג, פרופסור עוזר, המחלקה לביולוגיה מולקולרית, תאית והתפתחותית, אוניברסיטת קולורדו בבולדר

איך האבולוציה הפכה באג לתכונה

צ'וונג חוקר טרנספוזונים, פיסות DNA שחדרו לתאי פרימטים לפני 70 מיליון שנה וכיום מהווים יותר ממחצית מהגנום האנושי.

כמה טרנספוזונים, המכונים רטרו-וירוסים אנדוגניים, הגיעו לשם דרך וירוסים עתיקים. כאשר מתעוררים מחדש, הטפילים הגנטיים הללו יכולים לעזור לסרטן לשרוד ולשגשג. אחרים, כמו אלה שנחקרו במאמר החדש, צצו מהגנום עצמו, כמו באגים אקראיים שצצים בקוד המקור של תוכנת מחשב.

"אם אתה חושב על גן כמשפט, טרנספוזון הוא כמו מילה שקופצת לתוך המשפט, מה שהופך את ההוראות לתא מעט שונות", הסבירה הסופרת הראשונה ג'וליה פסקסי, חוקרת פוסט-דוקטורט במעבדה של צ'וונג.

תאים בדרך כלל מדכאים את החרקים הללו, ומבטיחים שרק הגרסה הנכונה של הגן מדרבן לפעולה, כך שמדענים ראו בהם זמן רב כ'DNA זבל' אינרטי.

Pasquesi יצא לאתגר את ההנחה הזו, וחיפש אחר וריאנטים של גנים שנוצרו על ידי טרנספוזונים שהיו חשובים למעשה לתפקוד החיסוני של האדם.

כאשר היא ניתחה נתוני רצף גנטי מתקדמים מרקמות ותאים אנושיים, היא מצאה 125 מקרים על פני 99 גנים.

שבר באנטנה

Pasquesi ו-Chuong התמקדו בגרסה של קולטן אינטרפרון 2 (IFNAR2) -; חלבון קריטי שפועל כמו אנטנה סלולרית לאינטרפרון, מפעיל גנים אחרים שנלחמים בזיהום וסרטן. הם גילו שהגרסה ה"קצרה" החדשה יכולה לחוש באינטרפרון, אך חסרים בה חלקים הנדרשים להעברת האות.

באופן מפתיע, הוא היה קיים בכל התאים, ולעתים קרובות יותר בשפע מהחלבון הרגיל, מה שמצביע על כך שהוא מילא תפקיד חשוב בחסינות.

הם עקבו אחר מחקרי מעבדה באמצעות תאים עם שילובים שונים של שני זני IFNAR2. הם חשפו אותם לאתגרים חיסוניים, כולל זיהומים ויראליים, וגילו שהגרסה הקצרה פעלה כ"פיתוי" המפריע לאיתות IFNAR2 רגיל. כשהסירו את הווריאציה הקצרה מהגנום, התאים הפכו לרגישים הרבה יותר לאינטרפרון, עם תגובות חיסוניות חזקות יותר נגד וירוסים כולל SARS-CoV-2 ונגיף דנגי.

הממצאים מצביעים על כך שהאיזון בין גרסאות IFNAR2 פועל כ"חוגה כוונון" לשליטה בעוצמת האותות החיסונית, וזה יכול להשתנות מאדם לאדם. אנשים המבטאים רמות גבוהות באופן חריג של הווריאציה עשויים להיות רגישים יותר לזיהומים חמורים, בעוד שאנשים המבטאים רמות נמוכות עלולים לסבול מדלקת כרונית, בעיות אוטואימוניות כמו פסוריאזיס או תסמונת המעי הרגיז, או Long COVID.

"ידוע כי אנשים שונים מציגים הבדלים בתגובות החיסוניות שלהם, אבל הסיבות לכך עדיין לא מובנות. חשפנו חוגת בקרה חדשה שיכולה לעמוד מאחורי חלק מהווריאציה הזו", אמר צ'וונג.

הצוות הגיש בקשה לפטנט זמני והחל בפיתוח ובדיקת תרכובות למיקוד טיפולי בחוגה.

תמונה רחבה יותר, הם מאמינים שהסיפור של IFNAR2 הוא קצה הקרחון, ותפקודים חיסוניים רבים אחרים עשויים להיות מווסתים על ידי טרמפיסטים גנומיים שהתעלמו מהם זמן רב.

"הממצאים שלנו מצביעים על כך שהסתכלות לתוך הפינות האפלות של הגנום היא המפתח לגילוי תגליות חדשות לשיפור בריאות האדם", אמר צ'וונג.