טיפול גנטי מציע אפשרות להתמודד עם סרטן בשורשיו המולקולריים על ידי מיקוד לגנים הגורמים למחלות במקום להסתמך אך ורק על ניתוחים, כימותרפיה או הקרנות. בין אסטרטגיות מבוססות RNA, ספוגות MicroRNA (miRNA) ו- RNAs קצרי שיער (SHRNA) התגלו ככלי מבטיח להשתיק אונקוגנים ולהחזיר מסלולי מדכאי גידולים. עם זאת, יישום קליני נותר מוגבל על ידי חוסר יעילות, חוסר יציבות ורעילות מחוץ למטרה. וקטורים נגיפיים ולא ויראליים כל אחד חוזקות ומגבלות: בעוד שקטורים נגיפיים מספקים יעילות טרנספגרציה גבוהה, הם גורמים לרוב לתגובות חיסוניות ולסיכוני מוטגנזה; מובילים שאינם ויראליים הם בטוחים יותר אך חסרים יעילות אספקה מספקת. הקשר זה הניע את התפתחותן של מערכות היברידיות, והגיע לשיאו בווקטור הביוטכני בהשראת ויר (VIBV), פלטפורמה חדשה המשלבת תכונות ויראליות, ננו-טכנולוגיה ועיצוב סינטטי למיקוד גידול מדויק.
ספוגות shrna ו- miRNA
SHRNA מחקות טרום-מירנות אנדוגניות, ובאמצעות מכונות הפרעות RNA סלולריות, משפיל mRNAs אונקוגניים כמו MYC או VEGF, מה שהופך אותם לבעלי ערך לצורך השתקת מסלולי קידום גידולים. לעומת זאת, ספוגי miRNA הם רצפים מלאכותיים העוסקים ב- miRNA אונקוגניים (למשל, miR-21, miR-155) ובכך משחררים גנים מדכאי גידולים מהדיכוי. שתי האסטרטגיות הראו פוטנציאל חזק אך מבקשות מערכות מסירה יעילות ומיועדות לגידול כדי להשיג הצלחה טיפולית.
אתגרים של מערכות משלוח נוכחיות
וקטורים קיימים מתמודדים עם חסמים מרובים: שיעורי transfection נמוכים, חוסר יציבות במחזור, ספציפיות מוגבלת של גידולים, הפעלה חיסונית ואילוצי ייצור. וקטורים נגיפיים (אדנובירוסים, רטרו -וירוסים, AAVs, בקטריופאגים, נגיפים אונקוליטיים) הוכיחו יעילות בהעברת גנים והריגת גידולים אך סובלים מחיסון, מוטגנזה של הכנסת ומזן חוזר מוגבל. וקטורים לא-ויראליים (ליפוזומים, חלקיקים, אקסוזומים, הידרוגלים, דנדרימרים) מציעים בטיחות, כדאיות ויכולת מטען גדולה אך הם מפריעים על ידי מסירה תוך-תאית גרועה ובריחה אנדוסומלית. חסרונות אלה מגבילים את התרגום של טיפולי RNA למרפאה.
התקדמות במערכות מבוססות ננו-טכנולוגיה
וקטורים היברידיים המשלבים תכונות ויראליות ולא ויראליות-כחלקיקים דמויי וירוס (VLPs) ויציבות ליפיד-פולימר היברידיות-משפרות את היציבות RNA ומיקוד לגידול עם רעילות מופחתת. התקדמות מקבילה בננוורובוטים וננו-מוטורים הראו הבטחה למסירת תרופות המגיבה על ידי pH ומגנטית, תוך שיפור הספציפיות בתוך המיקרו-סביבת הגידול (TME). חידושים אלה הודיעו על תכנון VIBV.
וקטור ביוטכני בהשראת ויר (VIBV)
ה- VIBV הוא פלטפורמת מסירה היברידית מהדור הבא המיועדת לטיפול ב- RNA בהתאמה אישית, ספציפית לגידול. תכונות המפתח כוללות:
-
ננו-מבנה בצורת ציר לחדירת גידול עמוקה.
-
מעיל ליפוזומלי של פוליאתילן להתחמק מחסינות ולהאריך את זרימת הדם.
-
היענות לגירויים לחומציות הגידול, היפוקסיה ורמות גלוטתיון גבוהות, מה שמבטיח הפעלה סלקטיבית.
-
זנב ננו-מוטורי דמוי זרע לניווט משופר בנוזלים ביולוגיים.
ה- VIBV מספק ברצף ארבעה סוגים של מטען גנטי:
-
ספוגי מירנה לנטרול miRNAs אונקוגניים.
-
שרנות להשתיק גנים מקדמים גידולים.
-
MRNAs אנטיגן ספציפיים לגידול לעורר חסינות נגד סרטן.
-
RNAs ממוקד cyclin לעצור התפשטות תאי סרטן.
עיצוב רב שכבתי זה מאפשר תכנות מחדש גנטיות בו זמנית והפעלה חיסונית תוך חסכון ברקמות בריאות.
מנגנון פעולה
לאחר שהוזרקו, וקטורי VIBV מסתובבים בהתגנבות עד שהונחה לגידול על ידי רמזים pH והיפוקסיה. לאחר היתוך הממברנה, המטען שלהם משתחרר לציטופלזמה ברצף מבוקר. ננו-מוטורים מכוונים ספוגי miRNA ושרנים למטרותיהם, אנטיגנים של גידולים באים לידי ביטוי כדי לעורר תגובות חיסוניות, וחלוקת תאי גידול מעכבי ציקלין. יחד, תהליכים אלה מייצרים רגרסיה של גידולים באמצעות השתקה גנטית ומעורבות חיסונית.
עדויות פרה -קליניות
מודלים פרה -קליניים הדגימו את הפוטנציאל של טיפולי RNA, כולל shRNAs הממוקדים ל- KIF23 בקרצינומה של הפטוצלולרי, החלפת miRNA באדנוקרצינומה של דלקת הלבלב, ועיכוב circRNA בסרטן המעי הגס והריאה. באופן דומה, מערכות מסירה מבוססות VLP ומאפשרות ננו-מוטור שיפרו את דיכוי הגידול, תוך אימות הרעיון של עיצובים היברידיים. למרות שעדיין תיאורטי, ה- VIBV משלב התקדמות זו במערכת מסירה אחידה עם דיוק משופר וביו -תאימות.
מגבלות וכיוונים עתידיים
מושג ה- VIBV נותר ברובו פרה -קליני, עם האתגרים המורכבים, המדרגיות והרגולציה שלו הדורשים אימות נוסף. יש לטפל בדאגות בנוגע לשחזור הייצור, בטיחות לטווח הארוך ותרגום ממודלים של בעלי חיים לבני אדם. עם זאת, על ידי איחוד חיקוי נגיפי עם ננו-טכנולוגיה סינתטית, VIBV מייצג צעד חלוצי לעבר טיפול סרטן מבוסס RNA בהתאמה אישית וחסכוני.
מַסְקָנָה
טיפולי RNA ממוקדים מחזיקים בפוטנציאל טרנספורמטיבי באונקולוגיה, אך חוסר היעילות למסירה היה המחסום הקריטי שלהם. הווקטור הביוטכני בהשראת Vir-השראה מציע גישה חדשנית, המשלבת את היעילות של מנגנונים נגיפיים עם הבטיחות והגמישות של ננו-נשאים סינתטיים. על ידי הפעלת מסירת RNA רב-גידולית, רב-קרו, VIBV יכולה להגדיר מחדש את עתיד הטיפול בסרטן בהמתנה לאימות ניסיוני נוסף ותרגום קליני.
