אפילו כשהם חוללו מהפכה בטיפול בצורות מסוימות של סרטן, הטיפולים בתאי T מסוג CAR הוצללו על ידי מגבלה משמעותית: חולים רבים, כולל אלה שהסרטן שלהם עובר הפוגה מלאה, בסופו של דבר חוזרים להישנות. במחקר חדש, חוקרי מכון הסרטן דנה-פרבר מדווחים על טכניקה בעלת פוטנציאל לחסל את הבעיה.
הגישה, מתוארת במאמר שפורסם היום באינטרנט בכתב העת טבע ביוטכנולוגיה, פועל על ידי דרבן תאי CAR T להיות פעילים יותר ולהימשך זמן רב יותר בגוף, מה שמאפשר להם להישאר במצב קרב עד שכל תאי הגידול יסולקו. הטכניקה – יוצרת את מה שהחוקרים מכנים פלטפורמה טיפולית CAR-Enhancer (CAR-E) – גורמת גם לתאי CAR T ליצור זיכרון של התא הסרטני, כך שהם יכולים לחזור לפעולה אם הסרטן חוזר על עצמו.
בניסויים בקווי תאים סרטניים במעבדה שמקורם במטופל ובמחקרים אחרים, הטיפול ב-CAR-Enhancer הצליח למגר את כל תאי הגידול, ופינה את הדרך לניסויים קליניים בגישה זו בחולים אנושיים. החוקרים מקווים להשיק את הניסוי הראשון בעתיד הקרוב.
"טיפולי תאי T של CAR היוו טיפול פורץ דרך בסרטן המטולוגי של תאי B כגון לוקמיה ולימפומות של תאי B ומיאלומה נפוצה", אומר המחבר הבכיר של המחקר, מוחמד ראשידיאן, PhD, מדנה-פרבר.
במיאלומה, למשל, למעשה ל-100 אחוז מהחולים יש תגובה מצוינת לטיפולים בתאי CAR בהתחלה, אך כמעט כולם חוזרים להישנות, מחציתם תוך שנה עד שנתיים מהטיפול. הישנות מתרחשת במקביל להיעלמותם של תאי CAR T בזרם הדם".
מוחמד ראשידיאן, המכון לסרטן דנה-פרבר
"רוב המחקרים כדי להתמודד עם האתגר הזה התמקדו בהנדסה מחדש של תא ה-CAR T עצמו – למשל, על ידי החדרה או חיסול של גנים כדי לשמור על התא פעיל לאורך זמן", הוא ממשיך. "למרות שלגישות אלה יש הבטחה גדולה, הן עדיין לא הראו יעילות רבה בקליניקה. החלטנו לבחון את הבעיה מנקודת מבט אחרת לגמרי".
במקום לנסות לשנות את פעולתם הפנימית של תאי CAR T, רשידיאן ועמיתיו פיתחו גישה שפועלת מבחוץ – על ידי אספקת אל מפתן התאים מולקולה שמאריכה את חייהם ומניעה אותם ליצור זיכרון. הרכב לביצוע זה הוא "פלטפורמה" מאוחדת שלא דומה לכל פלטפורמה אחרת המשמשת בטיפול רפואי.
תאי CAR T הם גרסאות משופרות גנטית של תאי T הנלחמים בסרטן של המטופל עצמו. הם מיוצרים על ידי הסרת כמה מיליוני תאי T מדם של מטופל וציוד גנטי שלהם לייצר מבנה מיוחד, הנקרא קולטן אנטיגן כימרי, או CAR, על פני השטח שלהם. ה-CAR נועד להיצמד לסמן ספציפי, או אנטיגן, על תאי הגידול של המטופל. התאים, המכונים כיום תאי CAR T, גדלים במעבדה עד שהם מגיעים למאות מיליונים. כאשר התאים מוזרמים בחזרה למטופל, הקולטן שתוכנן במיוחד שלהם ננעל על אנטיגן תאי הגידול וגורם להתקפה של מערכת החיסון על הסרטן.
"ההתקף הורס כמעט את כל תאי הגידול, אבל נשאר אחוז זעיר", מסביר רשידיאן. "תאי ה-CAR T הם תאי אפקטור: הם חיים כדי להרוג תאים סרטניים. כשהם לא מוצאים עוד להרוג, הם מתנהגים כאילו העבודה שלהם בוצעה ונעלמים. תאי הגידול הנותרים, לעומת זאת, יכולים לקבוע את הבמה להתעוררות מחודשת של הסרטן".
כדי להאריך את תקיפתם של תאי CAR T ולהעניק להם זיכרון, פיתחו חוקרי דנה-פרבר סוכן טיפולי חדשני לחלוטין, פלטפורמת CAR-E. הוא מורכב מצורה מוחלשת של מולקולת האיתות החיסונית interleukin-2 (IL-2) שהתמזגה לאנטיגן עצמו ש-CAR נועד להיקשר אליו.
"ל-IL-2 יש השפעה חזקה על תאי T – מפעיל אותם וגורם להם להתרבות – אבל הוא גם יכול להיות רעיל מאוד לחולים", מעיר ראשידיאן. "מסיבה זו, השתמשנו בצורה חלשה מאוד שלו. כשלעצמו, אין לו השפעה על תאי T נורמליים אבל יש לו השפעה מעוררת על תאי CAR T כאשר הוא מכוון במיוחד אליהם".
מיקוד מדויק זה מושג על ידי מיזוג IL-2 לאנטיגן ספציפי. בטיפולים בתאי CAR במיאלומה נפוצה, ה-CAR נקשר לאנטיגן הנקרא אנטיגן B-cell maturation (BCMA) על תאי מיאלומה. זה אותו אנטיגן שמוצמד ל-IL-2 בטיפול החדש.
"בדיוק כמו IL-2 חלש, אנטיגן BCMA כשלעצמו אינו משפיע על תאי CAR T, אבל, יחד, יש להם סינרגיה שהשפעתה הייתה הרבה מעבר לציפיות שלנו", אומרת המחברת הראשונה של המחקר, טהה רחשנדהרו, PhD, מדנה. -פרבר.
טיפול ב-CAR-E לא רק גורם לתאי CAR T להתרבות אלא לגוון – ליצור סוגים שונים של תאי CAR T בעלי תכונות שונות – מצאו חוקרים. "הוא יצר לא רק תאי אפקטור T, שלרוב החולים כבר יש, אלא גם תאי זיכרון T דמויי תאי גזע, תאי T זיכרון מרכזי, תאי זיכרון אפקטור T – רפרטואר שלם של סוגי תאי T הדרושים לתגובה חיסונית יעילה. לסרטן", מעיר ראשידיאן.
בתרביות מעבדה של תאי מיאלומה ובמודלים של בעלי חיים של המחלה, טיפול ב-CAR-E הביא לפינוי מוחלט של תאי הגידול – מחיקה של כל סימן לסרטן – גילו חוקרים.
היו גם יתרונות אחרים. חוקרים גילו שניתן לעורר מחדש את תאי CAR T עמידים לאורך זמן שנוצרו על ידי הטיפול על ידי מתן מחדש של CAR-E. זה מצביע על כך שניתן לטפל ביעילות בחולים שחולים לאחר טיפול בתאי T CAR עם מינונים נוספים של טיפול ב-CAR-E. CAR-E גם מעלה את האפשרות שניתן לטפל בחולים במספר קטן יותר של תאי CAR T מאשר כיום. הפרקטיקה הנוכחית של מתן אפשרות לתאי CAR T להתרבות למאות מיליונים היא תהליך שלוקח זמן, יקר ועתיר משאבים, הדורש מהמטופלים להמתין שבועות רבים לפני קבלת עירוי של התאים. הכמויות הגדולות אחראיות חלקית לאחת מתופעות הלוואי השכיחות ביותר של טיפול בתאי T CAR: תסמונת שחרור ציטוקינים, שבה תגובה חיסונית אגרסיבית גורמת לחום, בחילות, דופק מהיר, בעיות נוירולוגיות או בעיות אחרות. עם CAR-E, ייתכן שניתן יהיה לדלג לחלוטין על תהליך הרחבת תאי CAR T: תאי CAR T פשוט ייווצרו ויוחדרו למטופלים, ולאחר מכן טיפול ב-CAR-E.
"במחקרים בבעלי חיים, הענקנו לעכברים מספר נמוך מאוד של תאי CAR T ומצאנו שהם לא מסוגלים לנקות את הסרטן", מספר רשידיאן. "כאשר הענקנו להם את הטיפול ב-CAR-E, תאי ה-CAR T התרחבו והצליחו לנקות את הסרטן".
אחת המטרות הראשונות של ניסוי קליני של טיפול ב-CAR-E תהיה להבטיח בטיחות ולקבוע את המינון ואת לוח הזמנים הטובים ביותר למתן. בתחילה, הם מצפים שהטיפול יתחיל כחודש לאחר החדרת חולים בתאי CAR T. הטיפול יכלול מנה שבועית של טיפול ב-CAR-E למשך שלושה או ארבעה שבועות.
"החלק המרגש ביותר בטיפול זה הוא באיזו קלות ניתן לשלב אותו בטיפול בחולים המקבלים טיפולים בתאי T מסוג CAR", אומר Rakhshandehroo. "זהו פתרון כל כך אלגנטי לבעיה של דלדול תאי T CAR. אנחנו להוטים להתחיל לבדוק את זה בניסויים קליניים".
