מדענים חשבו לעתים קרובות על תאים כעל ערים קטנות שוקקות עם חלקים הדומים למפעלים, רשתות חשמל ומערכות שילוח. ולמרות שמחקר עבר האיר את מה שאנו יודעים על המרכיבים השונים של ערי התא הללו, לא היו לו את הכלים לחקור לעומק כיצד האלמנטים השונים מתקשרים ביניהם.
חוקרים מקבוצת המחקר EMBL היידלברג של ג'וליה מחאמיד, לעומת זאת, השתמשו בכוחה של טומוגרפיה קריו-אלקטרונים (cryo-ET) כדי לעשות בדיוק את זה: לדמיין כיצד תהליכים תאיים שונים מחוברים. הממצאים האחרונים שלהם מתפרסמים בשני מאמרים בכתב העת תָא.
"שני הפרויקטים הם בעצם הוכחות לקונספט לניתוח מסוג זה", אמר ג'ו דובס, מחבר ראשי באחד משני המאמרים ועמית דוקטורט לשעבר בקבוצתו של מחאמיד. כיום הוא עובד כחוקר פוסט-דוקטורט במכון מקס פלנק לחקר המוח בפרנקפורט. "במקום להסתכל על סוג בודד של מולקולה בבידוד, שני המאמרים בוחנים אינטראקציות בין מערכות תאיות שונות עם חוט משותף של הבנה כיצד תהליכים שונים מתואמים".
היכרות טובה יותר עם ייצור חלבון
עבודתו של דובס עם עמיתים התמקדה בהדמיה Mycoplasma pneumoniae חיידקים באמצעות cryo-ET. Cryo-ET היא טכניקת הדמיה רבת עוצמה המאפשרת למדענים לראות בתוך תאים קפואים באמצעות הבזק בתלת מימד ובפירוט רב, לחשוף מבנים של מכונות מולקולריות.
המדענים השתמשו בטכנולוגיה זו כדי לשחזר מפות ברזולוציה גבוהה ולספור מקרים של מנגנון ייצור החלבון (ריבוזומים) במצבי תפקוד שונים על פני מאות תאים בודדים. מכיוון שחלבונים עושים הרבה ממה שתא צריך כדי להישאר בחיים, הבנת התהליך הזה עוזרת לנו ללמוד כיצד תאים עובדים, מדוע מחלות קורות וכיצד לפתח תרופות טובות יותר.
בין יתר הממצאים, הבחינו המדענים בכמה קומפלקסים חדשים המחברים ישירות בין שעתוק – תהליך ייצור mRNA מ-DNA – לבין תרגום, תהליך ייצור חלבונים. זה איפשר להם להבין טוב יותר כיצד מווסת ייצור חלבון, לספק ראיות מבניות ל'קומפלקסי-על' בעלי השערות ארוכות, ולהציע מנגנונים מולקולריים חדשים לאופן שבו התהליכים השזורים זה בזה נשלטים.
בנוסף, הם מצאו חלקים מהריבוזום המחוברים לממברנת התא גם כאשר הם לא ייצרו חלבונים. התוצאות שלהם מצביעות על כך שיחידות המשנה הללו עשויות להתנתק מהממברנה רק כאשר התנאים מאפשרים להתחיל סבב חדש של ייצור חלבון. התנהגות זו דומה למה שנצפה בתאי יונקים לפני עשרות שנים, והממצאים החדשים מצביעים על כך שמנגנונים כאלה עשויים להישמר מחיידקים לבני אדם.
"אני חושב על זה כעל עיר," אמר דובס. "המכונות המולקולריות שעליהן אני עובד הן כמו מפעלים קטנים שמייצרים דברים, בעוד שכמה מהקולגות שלי חקרו מערכות שמעבירות ומעבדות את המוצרים האלה. ביחד, הם יוצרים חלקים שונים של קהילה מולקולרית חיה בתוך התא – בדומה לעיר עם פעילויות מיוחדות שונות שכולן פועלות יחד".
ההתמקדות הזו באינטראקציה בין המכונות המולקולריות, ולא בבידוד, היא חלק ממה שהופך את שני המסמכים לרומן.
גילוי של מתחמים חדשים לגמרי בגבול התא
במקום אחר בקבוצת מחאמיד, רסמוס ג'נסן הוביל מחקר על מערכת האחראית על הובלת חלבון וקיפול בקרום התא. הוא רצה להבין טוב יותר מה קורה לחלבונים לאחר ייצורם.
"ג'ו התחיל עם שאלה ביולוגית שהוא רצה לענות עליה", הסביר ג'נסן. "התחלתי מהכיוון ההפוך. ראינו משהו מעניין בתא ועבדנו אחורה כדי להבין מה זה, בסופו של דבר גילינו שזו תצורה חדשה של מכונה מולקולרית שעוזרת לייצוא חלבונים מהתא או להחדיר לממברנה שלו".
על ידי שילוב של הדמיית cryo-ET, פרוטאומיקה ותחזיות של מבנה חלבון חישובי, הצוות מצא שמכונות אלה מכילות את ה- Sec-translocon הידוע, תעלת חלבון בקרום התא הפועלת כמו פתח להעברת חלבונים שזה עתה נוצרו אל מחוץ לתא, יחד עם שלושה חלבונים שלא ידועים בעבר שעוזרים לחלבונים המועברים להתקפל לצורתם התפקודית הנכונה.
Cryo-ET אפשרה לחוקרים ליצור את התמונות המפורטות ביותר עד כה של החלק השמור של מנגנון הובלת החלבון החיידקי. תמונות אלו הראו כיצד חלבונים המתורגמים על ידי ריבוזומים מתחילים לנוע דרך קרום התא וחשפו כי הובלת חלבון קשורה קשר הדוק למערכת קיפול חלבון שהתגלתה לאחרונה מחוץ לתא. Mycoplasma pneumoniae.
בעבודה משותפת עם עמיתים רבים ב-EMBL, שילבנו מומחיות במיקרוביולוגיה, פרוטאומיקה, ביואינפורמטיקה, ביולוגיה מבנית ומידול אינטגרטיבי. מאמר זה מספר את כל הסיפור של תהליך הגילוי: הדמיית מנגנון תאי חדש, זיהוי הגנים והחלבונים, והבנת איך כל זה מתפקד. זה הישג יוצא דופן ופותח דרכים חדשות לזהות מתחמים ותפקודים חדשים במערכות שונות".
ג'וליה מחאמיד, ראש קבוצת EMBL וסופרת בכירה בשני המאמרים
מתאי חיידק פשוטים למינים מורכבים יותר
בעוד שהתגליות מעניינות בפני עצמן, מחקרים אלה יותר חשובים מניחים את הבסיס הרעיוני למחקרים עתידיים.
"גם בעבודה של ג'ו וגם שלי, התחלנו עם מה שהיינו מכנים תא מינימלי שבו הכל פשוט יחסית", אמר ג'נסן. "קידמנו את מה שאפשרי מבחינה רעיונית בחיידק המינימלי הזה והקמנו דרכים ליישם את השיטות הללו על אורגניזמים מורכבים יותר".
"העתיד הוא חקר קהילות מולקולריות", אמר מחאמיד. "עשורים של ביולוגיה מבנית שנעשתה על מולקולות מבודדות סיפקו לנו תצוגות מפורטות של המבנים והתפקודים שלהן. בעבר, פשוט לא הייתה לנו את הטכנולוגיה לחקור את האינטראקציות המורכבות יותר שלהן ודיבור צולב. העבודה הזו מצביעה שוב על כך ש-cryo-ET היא טכנולוגיה מאפשרת, שמאפשרת לנו לראות דברים חדשים וקישוריות בתוך תאים. נראה שהיכולת שלנו להראות רק על ידינו".
