הבדלים גנטיים לכל החיים הקשורים לפעילות קולטן GLP-1 מצביעים על יתרונות אפשריים בבריאות הנפש מעבר לשליטה במשקל וברמת הגלוקוז, אך עדויות קליניות נותרו חיוניות.
מחקר: הפעלת קולטן לפפטיד-1 דמויי גלוקגון ובריאות נפשית: מחקר אקראי מנדלי למטרת תרופה. קרדיט תמונה: Bacsica / Shutterstock
ב'מאמר בעיתונות' שפורסם לאחרונה בכתב העת פסיכיאטריה מתרגמתחוקרים העריכו את הקשר בין הפעלה חזויה גנטית של הקולטן לפפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1R) ותוצאות בריאות הנפש.
GLP-1R אגוניסטים (GLP-1RAs) יכול להפחית ביעילות את רמת הגלוקוז בדם ומשקל הגוף, ולהביא לתוצאות קרדיווסקולריות ותמותה מועילות במחקרים אקראיים מבוקרים. חומרים אלה פועלים על אפרנטים נרתיקיים, ההיפותלמוס והמוח האחורי, מדכאים את צריכת המזון ומפחיתים את משקל הגוף. עם זאת, תרופות להשמנה הפועלות על מערכת העצבים המרכזית (CNS) עלול לייצר השפעות פסיכיאטריות.
לדוגמה, השילוב של phentermine-topiramate מגביר חרדה ודיכאון. אַף עַל פִּי כֵן, GLP-1RAs נמצאו כמפחיתים באופן מתון תסמיני דיכאון אצל אנשים עם סוכרת סוג 2 (T2D), השמנת יתר או עודף משקל. בנוסף, מחקרים בבעלי חיים, תצפיתיים וגנטיים מצביעים על יתרונות של GLP-1RAs באנשים עם הפרעת שימוש באלכוהול, למרות שניסויים אקראיים הניבו תוצאות מעורבות, כאשר ניסויים מתמשכים מעריכים את יעילותם באלה עם הפרעות שימוש בסמים (קֶצֶף סַבּוֹן) ומחלות נפש.
על המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים בחנו את הקשרים בין חזויים גנטית GLP-1R הפעלה ותוצאות בריאות הנפש. המחקר השתמש בנתונים ממחקרי איגוד הגנום הזמינים לציבור (GWASs). מכשירים גנטיים עבור GLP-1R ההפעלה נבחרה על סמך קשרים עם תכונות הקשורות להשפעות מטרה של תרופות, כגון מדד מסת הגוף (BMI) והמוגלובין מסוכרר (HbA1c).
אסוציאציות גנטיות עם HbA1c ו BMI התקבלו מא GWAS של הביובנק של בריטניה (UKB) ומטה-אנליזה של החקירה הגנטית של תכונות אנתרופומטריות (עֲנָק) ללמוד ו UKBבהתאמה. וריאנטים גנטיים בתוך או ליד GLP1R גן הקשור ל BMI אוֹ HbA1c במשמעות רחבה של הגנום שימשו לניתוחים ראשוניים. פספוס GLP1R וריאנט (rs10305492) המשויך ל T2D וגלוקוז בצום שימש בניתוחים משניים.
הקשרים הגנטיים עם תוצאות בריאות הנפש נגזרו מהגדולים ביותר GWASs. התוצאות העיקריות היו קֶצֶף סַבּוֹןספקטרום רווחה והפרעות בבריאות הנפש, כגון הפרעת ספקטרום האוטיזם (ASD), הפרעת קשב וריכוז (ADHD), הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD), סכיזופרניה, הפרעה דו קוטבית (BD), הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD), תסמונת טורט ואנורקסיה נרבוזה.
תוצאות משניות היו SUD תת-סוגים (תלות באלכוהול והפרעת שימוש בקנאביס), תת-סוגים של הפרעות בריאות הנפש (BD I, BD IIודיכאון לאחר לידה), וארבעת מימדי הרווחה הנפשית (אפקט חיובי, תסמיני דיכאון, שביעות רצון מהחיים ונוירוטיקה). כמו כן הוערכו ציוני זיהוי הפרעות בשימוש באלכוהול הכולל, צריכת אלכוהול ובעיות אלכוהול. בנוסף, אסוציאציות בין GLP-1R הפעלה ומחלת עורקים כליליים ותמותת הורים, פרוקסי לתמותה מכל סיבה, נחקרו, כמו GLP-1RAs דווח כמפחית אירועים קרדיווסקולריים ומקרי מוות.
לצורך ניתוח שכפול, נעשה שימוש באסוציאציות גנטיות ממערך הנתונים של FinnGen. החוקרים ביצעו אקראיות מנדלית למטרה של תרופה (מַר) ניתוח. נתון F שימש להערכת חוזק המכשיר, ו מַר הערכות התקבלו באמצעות שקלול השונות הפוכה. סף מובהקות מתוקן בונפרוני של p < 0.005 הוחל על התוצאות העיקריות. בוצעו ניתוחים נקודתיים בזוגיות כדי להעריך אם הקשרים מונעים על ידי וריאנט סיבתי משותף.
ממצאים
וריאנטים גנטיים המשמשים בניתוח העיקרי עבור BMI היו rs4714290 ו-rs17757975, והגרסה המשמשת עבור HbA1c היה rs10305518. חזוי גנטי נמוך יותר HbA1c ונמוך יותר BMI בְּאֶמצָעוּת GLP-1R ההפעלה הניבה הערכות נקודות העומדות בקנה אחד עם סיכון נמוך יותר למחלת עורקים כליליים ותמותה הורית נמוכה יותר, פרוקסי לתמותה מכל הסיבות, אם כי רווחי הסמך היו רחבים. חזוי גנטי נמוך יותר BMI בְּאֶמצָעוּת GLP-1R הפעלה הייתה קשורה לרווחה טובה יותר, כולל שביעות רצון טובה יותר מהחיים, נוירוטיות נמוכה יותר, פחות תסמיני דיכאון והשפעה חיובית יותר. ציון הרווחה הכללי היה גבוה ב-0.06 סטיות תקן לכל 1 חזוי גנטי ק"ג/מ"ר הפחתה ב BMI.
יתר על כן, חזוי גנטית נמוך יותר BMI היה קשור בסיכון מופחת של MDD, BDו BD I לאחר תיקון להשוואות מרובות, תוך אסוציאציות עם קֶצֶף סַבּוֹןדיכאון לאחר לידה, ADHDו BD II היו מרמזים. בניתוח הגנטי, כל אחד חזה גנטית 1 ק"ג/מ"ר לְהוֹרִיד BMI בְּאֶמצָעוּת GLP-1R ההפעלה תואמת לסיכויים נמוכים בכ-18% להפרעת דיכאון מג'ורי ולסיכויים נמוכים יותר ב-39% להפרעה דו-קוטבית. הקשר עם MDD נראה חזק יותר אצל נקבות מאשר אצל גברים, אם כי הבדיקה הרשמית להבדלים בין המינים לא הייתה מובהקת סטטיסטית. חזוי גנטי נמוך יותר HbA1c בְּאֶמצָעוּת GLP-1R הפעלה הראתה קשרים מוגבלים עם רווחה נפשית ו קֶצֶף סַבּוֹן. זה הראה קשרים מרמזים עם סיכון מופחת לתסמונת טורט אך סיכון גבוה יותר לאנורקסיה נרבוזה.
גרסת ה-missense לא הייתה זמינה עבור ניתוח ספקטרום הרווחה והראתה עדויות מועטות לקשר עם התוצאות המוערכות של בריאות הנפש. ב-FinnGen, ה BMI-קָשׁוּר GLP-1R פרוקסי היה קשור בסיכון מופחת של PTSD, ADHD, BDתלות באלכוהול, שימוש בסמים ו MDD. חזוי גנטי נמוך יותר HbA1c הראה קשר מוגבל עם תוצאות בריאות הנפש, למעט MDD. ניתוחי קולוקליזציה עבור BMI ותוצאות משמעותיות חשפו הסתברויות אחוריות של 76.9% עבור MDD59.3% עבור ספקטרום הרווחה, ו-45.9% עבור BD. הערכות אלה היו מתחת לסף שנקבע מראש של 80% ל-colocalization. ניתוחים מותנים עלו על 80% עבור ספקטרום הרווחה ו BDאבל לא MDDמה שמרמז כי ייתכן שכוח סטטיסטי מוגבל השפיע על התוצאות.
מסקנות
לסיכום, הממצאים מספקים עדות גנטית לקשרים ביניהם BMI-קָשׁוּר GLP-1R הפעלה והפחתת הסיכונים של BD ו MDDכמו גם ספקטרום רווחה טוב יותר. יתר על כן, היו עדויות מרמזות על קשר בין GLP-1R הפעלה וסיכון נמוך יותר ל קֶצֶף סַבּוֹן.
הניתוח הסתמך על הנחות אקראיות מנדליות, השתמש רק במספר קטן של GLP1Rמכשירי אזור, ולא יכלו לשלול לחלוטין השפעות מגנים שכנים או מסלולים ביולוגיים אחרים. זה גם עיצב הבדלים גנטיים לכל החיים ולא את ההשפעות לטווח הקצר יותר של נטילת GLP-1RAs. תוצאות אלו עשויות להתייחס למחקר בנושא בטיחות פסיכיאטרית והזדמנויות פוטנציאליות לשימוש חוזר GLP-1RAsבמיוחד באנשים עם הפרעות נפשיות, אך יש צורך בניסויים קליניים אקראיים כדי לקבוע אם הקשרים הגנטיים מתורגמים ליתרונות הטיפול.
