הפעלת יתר של נוירון כרוני עשויה להניע את התקדמות מחלת פרקינסון

תאי מוח מסוימים אחראים לתיאום תנועות חלקות ומבוקרות של הגוף. אך כאשר התאים הללו מופעלים יתר על המידה במשך שבועות ארוכים, הם מתנוונים ובסופו של דבר מתים. תצפית חדשה זו שנעשו על ידי מדענים במכוני גלדסטון עשויה לעזור להסביר מה משתבש במוחם של אנשים עם מחלת פרקינסון.

החוקרים ידעו זה מכבר כי תת קבוצה מסוימת של נוירונים מתה ככל שמתקדמת מחלת פרקינסון, אך הם לא בטוחים מדוע. היצירה החדשה, שפורסמה בכתב העת Scientific אליףמראה כי בעכברים, הפעלה כרונית של נוירונים אלה יכולה לגרום ישירות למוותם. המדענים משערים כי אצל פרקינסון, ניתן להפעיל הפעלה נוירונית על ידי שילוב של גורמים גנטיים, רעלים סביבתיים והצורך לפצות על נוירונים אחרים שאבדו.

"שאלה כללית בתחום המחקר של פרקינסון הייתה הסיבה שהתאים הפגיעים ביותר למחלה מתים", אומר החוקר גלדסטון קן נקמורה, MD, PhD, שהוביל את המחקר. "לענות על שאלה זו יכולה לעזור לנו להבין מדוע המחלה מתרחשת ולהצביע על דרכים חדשות לטיפול בה."

יותר מדי באז

יותר מ 8 מיליון אנשים ברחבי העולם חיים עם מחלת פרקינסון, מחלת מוח ניוונית הגורמת לרעידות, האטה תנועה, שרירים נוקשים ובעיות בהליכה ואיזון.

מדענים יודעים שמערכת נוירונים המייצרים דופמין ותומכים בתנועות מרצון מתים אצל אנשים עם פרקינסון. קווי עדויות רבים מצביעים גם על כך שפעילותם של תאים אלה גדלה למעשה עם מחלה, הן לפני התנוונות ואחריה מתחילה. אך אם שינוי זה בפעילות יכול לגרום ישירות למוות של תאים מובן בצורה לא טובה.

במחקר החדש, נקמורה ועמיתיו התמודדו עם שאלה זו על ידי הצגת קולטן באופן ספציפי לנוירונים דופמין בעכברים שאיפשרו להם להגביר את פעילות התאים על ידי טיפול בבעלי החיים בתרופה, קלוזפין-חמצן (CNO). באופן ייחודי, המדענים הוסיפו CNO למי השתייה של בעלי החיים, והניעו הפעלה כרונית של הנוירונים.

"בעבודה קודמת, אנו ואחרים הפעלנו באופן חולף תאים אלה עם זריקות של CNO או באמצעים אחרים, אך זה רק הוביל להתפרצויות קצרות של הפעלה", אומרת קטרינה רדמכר, סטודנטית לתואר שני במעבדה של נקמורה ומחברת המחקר הראשונה. "על ידי העברת CNO דרך שתיית מים, אנו מקבלים הפעלה רציפה יחסית של התאים, ואנחנו חושבים שזה חשוב במודל מה שקורה אצל אנשים עם מחלת פרקינסון."

תוך מספר ימים מפעילות נוירונים דופמין מפעילים יתר על המידה, מחזור האופייני של בעלי החיים בשעות היום ושעות הלילה הפריע. לאחר שבוע אחד החוקרים יכלו לאתר ניוון של התחזיות הארוכות (המכונה אקסונים) המשתרעות מכמה נוירונים דופמין. בחודש אחד הנוירונים החלו למות.

חשוב לציין כי השינויים השפיעו לרוב על תת קבוצה אחת של נוירונים דופמין-אלה שנמצאו באזור המוח המכונה ה- Substantia Nigra, האחראית על בקרת התנועה-תוך חיסכון של נוירוני דופמין באזורי המוח האחראים למוטיבציה ורגשות. זהו אותו דפוס של ניוון סלולרי שנראה אצל אנשים עם מחלת פרקינסון.

קישור למחלה אנושית

כדי לקבל תובנה מדוע הפעלה יתר מביאה להתנוונות עצבית, החוקרים בדקו את השינויים המולקולריים שהתרחשו בנוירונים הדופמין לפני הפעלת יתר ואחריה. הם הראו כי הפעלת יתר של הנוירונים הובילה לשינויים ברמות הסידן ובביטוי של גנים הקשורים למטבוליזם של דופמין.

בתגובה להפעלה כרונית, אנו חושבים שהנוירונים עשויים לנסות להימנע מדופמין מוגזם-שיכול להיות רעיל-להפחית את כמות הדופמין שהם מייצרים. עם הזמן, הנוירונים מתים, ובסופו של דבר הובילו לרמות דופמין לא מספיקות באזורי המוח התומכים בתנועה. "

קטרינה רדמכר, מחבר ראשון

כאשר החוקרים מדדו את רמות הגנים בדגימות מוח מחולים עם פרקינסון בשלב מוקדם, הם מצאו שינויים דומים; גנים הקשורים למטבוליזם של דופמין, ויסות סידן ותגובות לחץ בריאות נדחו.

המחקר לא חשף מדוע פעילותם של נוירוני הדופמין עשויה לגדול עם מחלת פרקינסון, אך נקמורה משערת כי יכולות להיות סיבות מרובות, כולל גורמים גנטיים וסביבתיים. פעילות יתר יכולה להיות גם חלק ממחזור קסמים שיזם בשלב מוקדם של המחלה. כאשר נוירונים דופמין הופכים לפעילים יתר, הם סגרו בהדרגה את ייצור הדופמין, המחמיר בעיות בתנועה. נוירונים שנותרו פועלים קשה עוד יותר לפצות, ובסופו של דבר מובילים לתשישות תאים ומוות.

"אם זה המקרה, זה מעלה את האפשרות המרגשת כי התאמת דפוסי הפעילות של נוירונים פגיעים עם תרופות או גירוי מוחי עמוק עשויה לסייע בהגנה עליהם ולהאט את התקדמות המחלה", אומר נקאמורה.