רקע ומטרות
מחלת הכבד הכבדה הקשורה לתפקוד מטבולי (MASLD) וצורתה המתקדמת יותר, סטאטו-הפטיטיס הקשורה בתפקוד מטבולי, התגלו כמחלות הכבד הנפוצות ביותר בעולם. נכון לעכשיו, שינוי אורח החיים הוא אסטרטגיית הניהול המומלצת ביותר עבור MASLD. עם זאת, עדיין לא ברור אילו אותות מזיקים נמשכים ב-MASLD גם לאחר הפוגה במחלה. לפיכך, כוונתנו לבחון את השינויים המתמשכים בפרופילי התעתיק של הכבד בעקבות היפוך זה.
שיטות
עכברי C57BL/6J זכרים חולקו לשלוש קבוצות: האכלה בתזונה מערבית (WD), האכלה של דיאטת צ'או (CD), או היפוך דיאטה מ-WD ל-CD. לאחר 16 שבועות של האכלה, בוצע רצף RNA על כבדי העכברים כדי לזהות שינויים מתמשכים האופייניים ל-MASLD. בנוסף, נעשה שימוש בבסיסי נתונים של ריצוף RNA המכילים עכברי P53-נוקאאוט עתירי שומן ודגימות MASLD אנושיות.
תוצאות
MASLD המושרה על ידי WD עורר הפעלה מתמשכת של תגובת נזקי ה-DNA (DDR) ושל גורם השעתוק העיקרי שלו, P53, זמן רב לאחר הרזולוציה של הפנוטיפ הכבדי באמצעות היפוך תזונתי. רמות גבוהות של P53 עשויות לקדם אפופטוזיס, ובכך להחמיר סטאטהפטיטיס הקשורה לתפקוד לקוי של חילוף החומרים, מכיוון שהן נמצאות בקורלציה חזקה עם בלון הפטוציטים, אינדיקטור להפעלת אפופטוזיס. יתר על כן, נוק-אאוט P53 בעכברים הוביל להורדת הביטוי של איתות אפופטוזיס בכבד. מבחינה מכאנית, P53 עשוי לווסת את האפופטוזיס על ידי הפעלת תעתיק של הביטוי של נוקלאז משפר אפופטוזיס (AEN). באופן עקבי, P53, AEN ותהליך האפופטוזיס כולם הפגינו ביטוי מוגבר מתמשך והראו מתאם בין חזק בכבד בעקבות היפוך תזונתי.
מסקנות
הכבד הדגים וויסות עלייה של איתות DDR וציר P53-AEN-אפופטוזיס הן במהלך ואחרי החשיפה ל-WD. הממצאים שלנו מספקים תובנות חדשות לגבי מנגנוני הישנות ה-MASLD, ומדגישים איתות DDR כיעד מבטיח למניעת הישנות MASLD.
