מחקר חדש שהובל על ידי בית הספר לרפואה ICAHN בהר סיני מציע את אחת הנופים המקיפים ביותר עד כה כיצד תאי מוח מתקשרים במחלת אלצהיימר, ומיפוי רשתות חלבון החושפות כישלונות תקשורת ומצביעים על הזדמנויות טיפוליות חדשות.
פורסם ברשת תָא ב- 25 בספטמבר, המחקר ניתח את פעילות החלבון ברקמת המוח מכמעט 200 אנשים. החוקרים גילו כי שיבושים בתקשורת בין נוירונים ותמיכה בתאי מוח הנקראים אסטרוציטים באופן ספציפי ומיקרוגליה-קשורים קשר הדוק להתקדמות מחלת האלצהיימר. חלבון אחד בפרט, שנקרא Ahnak, זוהה כמניע עליון לאינטראקציות מזיקות אלה.
אלצהיימר לא נוגע רק לבניית פלאק או נוירונים גוססים; זה קשור לאופן שבו כל המערכת האקולוגית המוחית מתפרקת. המחקר שלנו מראה כי אובדן התקשורת הבריאה בין נוירונים לתאי גלייה עשוי להוות גורם עיקרי להתקדמות המחלה. "
בן ג'אנג, דוקטורט, סופר בכיר, וילארד TC ג'ונסון פרופסור לחקר נוירוגנטיקה ומנהל המרכז למודלים של מחלות טרנספורמטיביות בבית הספר לרפואה Icahn
מרבית המחקר של האלצהיימר התמקד בהצטברות של לוחות עמילואידים וסבכי טאו. אולם הצטברות חלבון אלה בלבד אינן מסבירות את הסיפור המלא, וכמה טיפולים המכוונים לפלאק מניבים תועלת צנועה בלבד. במחקר זה, הצוות נקט במה שמכונה גישה "ללא פיקוח"-ניתוח שאינו מתחיל בהנחות לגבי אילו חלבונים חשובים ביותר לבחון דגימות רקמות מוחיות של כמעט 200 אנשים עם מחלת אלצהיימר וללאה.
"מחקר זה נקט בהשקפה רחבה יותר, ובחן כיצד יותר מ 12,000 חלבונים מקיימים אינטראקציה במוח", אמר הסופר המשותף של סניור ג'ונמין פנג, דוקטורט, חבר ופרופסור לביולוגיה מבנית ונוירוביולוגיה התפתחותית בבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד. "בעזרת טכנולוגיית פרוטאומיקה חדישה של פרוטאומיקה, כימותנו את ביטוי החלבון על פני המוח, מה שמאפשר מבט מקיף של שינויים ואינטראקציות פרוטאומיות באלצהיימר."
בעזרת דוגמנות חישובית מתקדמת, הם בנו רשתות בקנה מידה גדול שממפו כיצד חלבונים אלה מקיימים אינטראקציה ומצביעים על היכן התקשורת מתפרקת במחלה, מה שמאפשר זיהוי של מערכות שלמות המשתבשות, במקום להתמקד במולקולה יחידה. הקריטי ביותר במערכות אלה הוא תקשורת Glia-Neuron, שנמצאת ממש במרכז הרשתות הפרוטאומיות של אלצהיימר. במוח בריא, נוירונים שולחים ומקבלים אותות, ואילו תאי גלייה תומכים ומגנים עליהם. אך באלצהיימר נראה כי איזון זה אבוד: תאי הגליה הופכים לפעילים יתר, נוירונים הופכים פחות פונקציונליים והדלקת עולה. שינוי זה היה עקבי על פני מערכי נתונים עצמאיים מרובים.
על ידי ניתוח האופן שבו הרשתות הפרוטאומיות עברו באלצהיימר, החוקרים זיהו מספר מולקולות של חלבונים "נהג מפתח" שנראה כי הם ממלאים תפקידים גדולים בהפעלת המחלה או בהאצת המחלה.
אחנאק, חלבון שנמצא בעיקר באסטרוציטים, היה אחד הנהגים המדורגים. הצוות מצא כי רמות Ahnak עולות ככל שהאלצהיימר מתקדמות וקשורות לרמות גבוהות יותר של חלבונים רעילים במוח, כמו בטא עמילואיד וטאו. כדי לבדוק את השפעתו, הם השתמשו במודלים של תאי מוח אנושיים הנגזרים מתאי גזע. הפחתת Ahnak בתאים אלה הובילה לירידה ברמות הטאו ושיפור את תפקוד הנוירון כאשר תרבותו יחד במעבדה.
"תוצאות אלה מצביעות על כך שאנאק יכול להיות יעד טיפולי מבטיח", אמר הסופר המשותף של סניור דונגמינג קאי, MD, PhD, פרופסור לנוירולוגיה ומנהל מרכז גרוסמן לחקר וטיפול בזיכרון באוניברסיטת מינסוטה. "על ידי הורדת פעילותה, ראינו גם פחות רעילות וגם פעילות עצבית יותר, שני סימנים מעודדים שאולי נוכל להחזיר את תפקוד המוח הבריא יותר."
בעוד שאנאק הוא מועמד חזק לפיתוח תרופות עתידי, המחקר מספק גם מסגרת רחבה יותר להבנת וטיפול באלצהיימר. המחקר זיהה יותר מ -300 חלבונים שלעיתים רחוקות נחקרו בהקשר של המחלה, והציעו כיוונים חדשים למחקר.
זה גם הראה כי גורמים ביולוגיים שונים, כמו מגדר ורקע גנטי, עשויים להשפיע על אופן התנהגותם של רשתות חלבון אלה. למשל, אנשים עם APOE4 גן, גורם סיכון גנטי ידוע לאלצהיימר, הראה דפוסים מובחנים של הפרעה ברשת בהשוואה לאלה ללא הגן.
אמנם יש צורך בעבודה רבה יותר כדי ללמוד את Ahnak וחלבוני מפתח אחרים במערכות חי, אך הנתונים המקיפים ממחקר זה זמינים באופן ציבורי לחוקרים ברחבי העולם, ומאיצים את ההתקדמות ברחבי התחום.
ד"ר ג'אנג הוסיף כי "מחקר זה פותח דרך חדשה לחשוב על אלצהיימר, לא רק כהצטברות של חלבונים רעילים, אלא כהתמוטטות באופן בו תאי המוח מדברים זה עם זה". "על ידי הבנת השיחות הללו ואיפה הן משתבשות, אנו יכולים להתחיל לפתח טיפולים שמחזרים את המערכת לאיזון."
