מחלת אלצהיימר היא מצב מתיש שגוזל לאט מאנשים את הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות שלהם, ומשפיע על מיליוני אנשים ברחבי העולם. מחלת אלצהיימר משפחתית (FAD), צורה תורשתית נדירה של המחלה, קשורה למוטציות במספר גנים, כולל APP, PSEN1 ו-PSEN2. ההשפעה של מוטציות PSEN2 נותרה פחות מובנת-; עד עכשיו. צוות מחקר בראשות פרופ' וים אנארט ב-VIB-KU לובן שופך אור על האופן שבו מוטציה PSEN2 מאיץ את התקדמות המחלה ב-FAD. הממצאים שלהם, שפורסמו ב תקשורת טבעמציעים תובנות חדשות לגבי המנגנונים המניעים את הצורה הגנטית הזו של המחלה.
מחלת אלצהיימר מאופיינת באובדן הדרגתי של תפקוד קוגניטיבי, זיכרון ושינויים התנהגותיים, כאשר המוח מראה הצטברות של פלאקים עמילואידים. הפלאקים הללו נוצרים לאחר שחלבון הנקרא APP (חלבון קדם עמילואיד) "נחתך לחתיכות" על ידי, בין היתר, קומפלקס γ-secretase. חלק מהחלקים הללו הם פפטידים β-עמילואיד (Aβ), שיכולים להתקבץ יחדיו כדי ליצור את הפלאקים המזיקים. תסביך γ-secretase קיים בגרסאות שונות, המכילים PSEN1 או PSEN2, אשר למעשה משפיע על מיקומו בתוך התא, מה שרומז על הבדלים תפקודיים עדינים בין השניים. מוטציות בגנים המקודדים לחלבונים הקשורים פונקציונלית אלו עלולות לגרום ל-FAD, צורה תורשתית של אלצהיימר שמתפתחת בדרך כלל מוקדם יותר מהגרסה הנפוצה יותר, כאשר תסמינים מתחילים לפעמים כבר בשנות ה-30 או ה-40 של אדם.
למרות שידוע ששברי Aβ רעילים מצטברים מוקדם ב-FAD ותורמים לנזק מוחי, המנגנונים הספציפיים שבאמצעותם מוטציות PSEN2 מאיצות תהליך זה לא הובנו במלואם. המעבדה של פרופ' וים אנארט במרכז VIB-KU לובן לחקר מוח ומחלות השוותה את ההשפעות של אובדן PSEN2 עם אלו של צורה מוטנטית של הגן PSEN2 כדי להבין כיצד מתפתחת מחלה במקרים אלה של FAD.
סכין פיפיות
צוות המחקר חקר את ההשפעות של אובדן PSEN2 ומוטציה מקושרת FAD במודלים של עכברים המחקים את מחלת האלצהיימר. הן היעדר PSEN2 והן נוכחות של PSEN2 שעבר מוטציה הובילו להצטברות מהירה יותר של פלאקים עמילואידים במוח. יתר על כן, העכברים ללא PSEN2 או שעבר מוטציה, הראו שניהם ליקויים משמעותיים בזיכרון. ליקויים אלו היו בקורלציה עם שינויים מבניים ותפקודיים בהיפוקמפוס, אזור מפתח לזיכרון העבודה המושפע בעיקר בחולי AD. אזור מוח זה חיוני למשימות כמו זכירת הנחיות בזמן נהיגה או הליכה, או ביצוע הוראות מרובות שלבים, כגון מתכוני בישול.
באופן עקבי, החוקרים הבחינו שחסר או לקוי של PSEN2 פגע בתפקוד הסינפסות – הקשרים בין תאי המוח המאפשרים להם לתקשר. יכולתן של הסינפסות להתחזק לאורך זמן, תהליך המכונה פוטנציציה ארוכת טווח, נפגעה גם כן, מה שמשפיע לרעה על הלמידה והזיכרון.
כדי לחשוף את מקורם של ליקויים אלה, הצוות חקר מנגנונים בתוך תאי מוח חיוניים – נוירונים. הם מצאו ש-PSEN2 ממלא תפקיד קריטי בשמירה על תהליכים תאיים בריאים בתוך אנדוזומים מאוחרים וליזוזומים – "מערכת סילוק האשפה" של התאים המפרקת וממחזרת חלבונים. גן PSEN2 שאבד או עבר מוטציה שיבש תהליכים אלה, וגרם להצטברות רעילה של שברי APP בתוכם, כולל פפטידים Aβ. אז לא רק שפגיעה בגן PSEN2 מובילה לפלאקים עמילואידים רעילים יותר, היא גם מובילה לצוואר בקבוק הרסני בתוך תאי עצב, הגורם לפגמים במחזור של מולקולות אחרות, כולל אלו שאחראיות על העברת אותות בין תאי עצב.
תוצאות אלו מדגישות את ההשפעה הרב-גונית של מוטציות PSEN2-; מצד אחד, מונעת הצטברות עמילואיד רעיל, ומצד שני, פגיעה במערכות תחזוקה סלולריות בסיסיות, ומגבירה את הירידה הסינפטית והקוגניטיבית."
אניקה פרדוק, המחברת הראשונה של המאמר
מה זה אומר על מחקר אלצהיימר
פרופ' וים אנארט מדגיש: "הממצאים שלנו מדגישים את החשיבות של PSEN2 בוויסות בריאות תאי המוח. התמקדות בתפקוד התאי הבסיסי שנגרם על ידי מוטציות PSEN2 עשויה להיות מסלול פוטנציאלי לטיפולים באלצהיימר. כדי לתרגם את התובנות הללו לטיפולים, אנו דורשים מחקר נוסף, אבל העבודה שלנו מציעה שטיפולים שמטרתם לשחזר את התפקוד של אנדוזומים וליזוזומים או לנרמל γ-secretase פעילות באברונים אלו עשויה לעזור למתן את ההשפעות של מוטציות PSEN2 ולהאט את התקדמות המחלה ב-FAD."
