המחקר מגלה כיצד DKK3 מפעיל טרנספורמציה של תאי שרירים חלקים במפרצת אבי העורקים

רֶקַע

מפרצת אבי העורקים בבטן (AAA) היא הפרעה בכלי הדם המסכנת חיים הפוגעת בעיקר בזכרים קשישים. לעיתים קרובות הוא מתפתח אסימפטומטי, אך עם זאת קרע מפרצת יכול להוביל להמותה מהירה. נכון לעכשיו, אין טיפולים פרמקולוגיים יעילים להפסיק או להפוך את התקדמות AAA. מחקרים קודמים הדגישו את המיתוג הפנוטיפי של תאי שריר חלק של כלי הדם (VSMCs) כאירוע מרכזי בפתוגנזה של AAA, אם כי המנגנונים המולקולריים השולטים בתהליך זה נותרו מובנים באופן לא מלא. ראוי לציין כי ה- Glycoprotein DKK3 המופרש נקשר לאחרונה למחלות קרדיווסקולריות מרובות, שם הוא משפיע על התחדשות הרקמות ומווסת את מטריקס מטלופרוטאינאזים של מטריקס (MMPs). עם זאת, טרם הוסבר התפקיד הפוטנציאלי והתרומה המכניסטית של DKK3 ב- AAA.

התקדמות מחקרית

על מנת להתבונן בשינויים של DKK3 במהלך התפתחות AAA, ולבהיר את תפקידו התפקודי ואת המנגנונים הבסיסיים, הצוותים של פרופ 'באו-יו, פרופ' אייג'ואן קווי מהמכללה הרפואית הבסיסית של אוניברסיטת רפואה הון ופרופ 'צ'ינגבו XU מבית החולים הראשון המזויף, בית החולים הראשון, באוניברסיטת ז'אנג, החלו באוניברסיטת רפואה. החוקרים זיהו שינוי בתת -אוכלוסיות VSMC ב- AAA, המאופיינת בירידה ב- VSMCs התכווצות והתרחבות של VSMCs מודולטים המציגים ביטוי גבוה DKK3. DKK3 הוסדר באופן ניכר ברקמות מפרצת אבי העורקים והיה מקומי בעיקר בתוך VSMCs.

במודל עכבר הנגרם על ידי אנגיוטנסין II (ANG II) של AAA, גם נוק-אאוט DKK3 מערכתי וגם דחיית DKK3 ספציפית VSMC, הפחיתו את ההתרחבות אבי העורקים המוחלשת באופן ניכר, והפחיתו את שכיחות ושיעורי הקרע של AAA, ודוכא את השפלת האלסטין. מבחינה מכנית, מחסור ב- DKK3 שמר על הפנוטיפ התכווץ של VSMCs, ביטוי MMP המווסת למטה והגברת התכווצות VSMC. יתר על כן, נוק-אאוט DKK3 הפך את הדיכוי הנגרם על ידי ANG II של מסלול האיתות TGF-β, ביטוי TGFβ3 מוגבר וקידום SMAD2/3 זרחן. מחקירה נוספת עולה כי DKK3 מווסת את מסלול האיתות TGF-β-SMAD2/3 דרך גורם התמלול ATF6. דחיית ATF6 הגדילה את רמת TGFβ3 וסמני התכווצות VSMC, ואילו הטיפול באגוניסט ATF6 AA147 נוגד את ההשפעות של מחסור ב- DKK3 וקידם מיתוג פנוטיפ VSMC.
מחקר זה מדגים כי DKK3 מקדם את התקדמות AAA באמצעות מסלול איתות TGFβ3-SMAD2/3 המתווך עם ATF6, ומניע את פנוטיפ VSMC המעבר למצב סינטטי, שיפור ייצור MMP והאיץ השפלה של אלסטין. ממצאים אלה מזהים את DKK3 כמטרה טיפולית פוטנציאלית לשמירה על הומאוסטזיס VSMC ב- AAA.

לקוחות פוטנציאליים עתידיים

ניהול קליני נוכחי של AAA נשען בעיקר על התערבות כירורגית, ללא טיפולים יעילים לתרופות העומדות לרשות התקדמות המחלה. מחקר זה מבהיר מנגנון חדשני שבאמצעותו DKK3 מקדם AAA דרך ציר ATF6-TGFβ3-SMAD2/3, המסדיר טרנספורמציה פנוטיפית VSMC. עכבה או המצור של DKK3 עשויים אפוא לייצג אסטרטגיה טיפולית מבטיחה עבור AAA. תוצאות אלה לא רק מקדמות את ההבנה שלנו לגבי פתוגנזה של AAA, אלא גם מציעות את DKK3 כסמן ביולוגי אבחוני פוטנציאלי ומטרה טיפולית.