אטלס רב-מדיקה מגלה כיצד Centenarians שומרים על מעגלי NK ותאי T ציטוטוקסיים חזקים, ומציעים רמזים לתכנון טיפולים המנוגדים לירידה בחיסון עם הגיל.
מחקר: אטלס מקיף של תאים יחידים של שלוש קבוצות של שלוש מאה-אננריות חושף חתימות ייחודיות של תאי רוצח טבעיים ושיפר אינטראקציות הדדיות בין תאי חיסון היקפיים. קרדיט תמונה: דן נגוריאנו / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת ebiomedicineקבוצה של חוקרים הגדירה תכונות תאי חיסון הקשורים לאריכות חיים יוצאת דופן על ידי פרופיל דם היקפי אצל Centenarians (CENS), צאצאיהם (COS) ובקרות קהילתיות צעירות יותר (CTS).
רֶקַע
לא כל בני ה -100 הם שבריריים; חלקם נושאים מערכות חיסון המתריסות בגילן. משפחות מרגישות את זה בכל חורף: זיהומים מתעכבים, חיסונים מציעים פחות הגנה והתאוששות אורך שבועות. משמרות אלה משקפות את החיסון החיסון, שיפוץ הקשור לגיל של מערכת החיסון, ודלקת, מצב דלקתי בדרגה נמוכה הקשור לשבריריות וסיכון מוגבר לסרטן. עם זאת, כמה זקנים מתריסים על המגמה, רומזים על תוכניות סלולריות מגנות בדם המשמרות מעקב ותיקון. זיהוי אילו תאים, גנים ונתיבים מעניקים חוסן יכול להנחות את התפתחותם של חיסונים, מסייעים וטיפולים המסייעים לאנשים להישאר עצמאיים ובריאים. יש צורך במחקר נוסף כדי לזהות מנגנונים ויעדים סיבתיים שניתן לתרגם ביעילות להתערבויות בעולם האמיתי.
על המחקר
החוקרים תיארו תאים מונונוקלריים דם היקפיים (PBMCs) מ- CENS בריאים, צאצאיהם (COS) ובקרות הקהילה (CTS) על פני שלוש קבוצות בסין וביפן. הם שילבו רצף חומצות ריבונוקלאיות חד-תאיות (scrNA-seq) עם ציטומטריה המונית לפי זמן טיסה (ציטוף) וציטומטריה זרימה כדי לאמת זהות תאים וחלבונים. בלינגאו (היינאן), הדם עבר בידוד בציון צפיפות; למשתתפים הזכאים לא היו זיהומים, גידולים או מחלה מסכנת חיים וסיפקו הסכמה מדעת. לינגאו כללה 17 CENS, 9 COS ו- 14 CTS; מערכי נתונים ציבוריים של scrna-seq הוסיפו את רוגאו ויפן, והניבו בסך הכל 31 עמודים, 17 cos ו- 26 cts. ספריות הוכנו בפלטפורמת 10 × Genomics; ספירת גנים, מזהים מולקולריים ייחודיים ושברים מיטוכונדריים סוננו כדי לא לכלול תאים באיכות נמוכה.
מערכי נתונים היו הרמוניים, מקובצים והוצגו באמצעות קירוב והקרנה של סעפת אחידה (UMAP); שושלות עיקריות היו מקושבות משנה כדי לפתור מצבים פונקציונליים. ספריות קולטן תאי T (TCR) אפשרו ניתוח של קלונוטיפים. כדי לכמת גנים (DEGS), העשרת מסלול ומסלול פסאודוטימיה, שימשו לכימות התפקוד וההבחנה. תקשורת תאים תאים הוסקה במאגרי נתונים של קולטני ליגנד לבחינת Class I Histocombutation Class I (MHC-I) עיקרית. לוחות ציטוף וכתמים תאיים שימשו לבדיקת חלבונים ציטוטוקסיים וגורמי שעתוק, כולל גורם שעתוק הקשור Runt (Runx3).
תוצאות המחקר
על פני קבוצות, CENS הראו נוף חיסוני היקפי מעוצב מחדש. בהשוואה ל- CTS, תאי B ואשכול של התמיינות 4 (CD4)-תאי T חיוביים היו פחות בשפע, ואילו תאי הרוצח הטבעי (NK) הועשרו יחסית; ה- COS הציג לעתים קרובות דפוס ביניים בין CENS ו- CTS. בסך הכל PBMC, שברים מתפשטים T/NK היו גם גבוהים יותר בצרכים, ואילו תאי T (MAIT) הקשורים לרירית היו נמוכים יותר. ראוי לציין כי הפחתה בתאי MAIT בולטת יותר בקרב המאה הגברים. משמרות אלה מצביעות על מערכת חיסונית הרזה יותר בפנוטיפים של עוזרים ועם זאת עומדת להגנה ציטוטוקסית. תאי לימפוציטים של גמא דלתא T (γδ T) הראו גם חלוקה מחדש של תת -קבוצה, כולל ירידה בתמימות (IL7R+) ועלייה בתתי המשנה של TRGC+ – להתקיים עם מעקב מוגבר.
scrna-seq פתר שושלות עיקריות ותתי משנה פונקציונליים. בלימפוציטים T, מסלולי מסלול העדיפו נקודות קצה ציטוטוקסיות, כאשר בריכות נאיביות נדבקות ותוכניות אפקטור התרחבו. בתאי NK הצוות צפה בתכונות "צעירות", כולל התפלגות תת -קבוצה, עמדות פסאודוטימיות קודמות ודפוסי קולטן ממברנה, הקשורים למעקב יעיל. RUNX3, נהג של בידול ציטוטוקסי, הוגבה בתאי NK ו- CD4+ T מ- CENS, תוך התאמה עם פוטנציאל ציטוטוקסי חזק יותר.
ניתוחי תקשורת העלו כי חסינות CEN אינה נוגעת רק בספירות תאים; זה גם על צירוף טוב יותר. תאי CEN NK הציגו אינטראקציות משופרות עם קבוצות משנה של תאי T באמצעות מצגת אנטיגן בתיווך MHC-I, הידבקות מונעת CD99, ומסלולי ציטוקין MIF, ובכך הקלו על זיהוי אנטיגן והפעלת לימפוציטים. קשרים אלה עוזרים ככל הנראה לשמור על תפקוד תאי T למרות התשה הקשורה לגיל של תאים מסוימים.
ציטומטריה של ציטוף וזרימה אישרו את הממצאים של תאים יחידים. תאי NK נפוצים יותר על ידי שערים ברמת חלבון, ואילו תאי T חיוביים CD4 ותאי B היו פחות נפוצים. בנוסף, בריכות T/NK מתפשטות הוגדלו בצרפים. מבחנים תוך-תאיים מבוססי זרימה חשפו ביטוי גבוה יותר של גרנזים B בתאי NK, ואילו פרופיל הקולטנים תפס שינויים סלקטיביים התואמים לאפליה מוגברת של עצמי לעומת אי-עצמי באמצעות ממשקי אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA), כמו תאי HLA-E+ NK מוגברים. ראוי לציין, בעוד ש- KLRC1 (קידוד קולטן מעכב NKG2A) mRNA הוגבה בצרפים, ציטומטריה זרימה חשפה חלבון NKG2A מופחת, והדגיש ויסות לאחר התמלול.
יחד, תמונת הרב-אומיקס מציעה שיפוץ מתואם: פחות תאים נאיביים ועוזרים, זרועות ציטוטוקסיות שמורים או מוגברים, ודיאלוגים חזקים יותר של NK-T שעשויים לפצות על הסימנים הקלאסיים של ההתנסות החיסונית. מבחינה קלינית, התאמות כאלה יכולות לתרגם לשליטה טובה יותר על זיהומים כרוניים וממאירות בזקנה קיצונית, מבלי להכות לדלקת הרסנית. הם מציעים גם תבנית לטיפולים, חיסונים, אדמה או אסטרטגיות ממוקדות ציטוקין שמטרתן להחזיר מעגלי תקשורת ואת יכולת הציטוטוקסיות בהזדקנות טיפוסית.
מסקנות
אטלס רב-מדיקה זה מגלה כי אריכות חיים יוצאת דופן קשורה למערכת חיסונית המייעלת, במקום לכבות. CENS נושאים פחות תאי B ותאי T חיוביים CD4 אך מקיימים, או אפילו משפרים את פעילות ה- NK ופוטנציאל T ציטוטוקסי. חשוב לא פחות, שיחות תאי NK-T מתחזקות דרך מסלולי MHC-I, CD99 ו- MIF.
תכונות אלה מציעות התערבויות פוטנציאליות: חיזוק תוכניות NK באמצעות אפנון Runx3, קיום עזרה יעילה לתאי T ושחזור מעגלי תקשורת. מיושם על טיפולים או חיסונים, אסטרטגיות כאלה עלולות להרחיב את ShueleSpan על ידי שיפור בקרת זיהום ומעקב סרטן.
