המחקר מגלה כיצד תאי B שומרים על נוגדנים בעלי זיקה גבוהה

היכולת של החיסון לייצר נוגדנים בעלי טווח ארוך-זיקה, תלויה במאזן עדין. עם חשיפה לחיסון או פתוגן, תאי B מתערבלים כדי לשכלל את ההגנות שלהם, תוך השתנות מהירות בתקווה לייצר את הנוגדנים היעילים ביותר. אך לכל סיבוב בתהליך זה הוא גליל של המוטציה הגנטית של הקוביות-יש פוטנציאל לשפר את הזיקה; עם זאת, לעתים קרובות יותר הוא משפיל או הורס נוגדן פונקציונלי. איך תאי B בעלי זיקה גבוהה אי פעם מכה את הסיכויים?

מחקרים חדשים מציעים כעת כי תאי B נמנעים מהימורים ממוטציות טובות על ידי בנקאות אסטרטגית מצליחות. כמתואר טֶבַעתאי B בעלי זיקה גבוהה מצליחים יכולים להתפשט בתנאים מיוחדים המפחיתים את הסיכון למוטציה. לכידת מנגנון זה במעבדה עשויה להוביל לאסטרטגיות חיסון יעילות יותר במרפאה.

העבודה שלנו מראה כיצד תאי B בעלי זיקה גבוהה יכולים לבנק מוטציות מועילות באמת על ידי שיבוט בעצמם במקום להמשיך להשתנות. אולי בקרוב נוכל להתאים חיסונים כדי להטות את הכף או לכיוון מוטציה או שיבוט. "

ג'וליה מרקנשלאגר, סופרת ראשונה, עוזרת פרופסור מבקר במעבדת האימונולוגיה המולקולרית של מישל סי.

חסרונות האבולוציה

חיסונים וזיהומים כאחד מובילים לבניית מרכזי נבט, מבנים חיסוניים מיוחדים שבהם תאי B משתנים ובוגרים. מרכזי הנבט מציגים במהירות מוטציות לצבא ממוצע אחרת של תאי B. אך מכיוון שהמוטגנזה היא אקראית, ההסתברות של תאי B לרכוש מוטציות חסרות ערך או מזיקות עולה בהרבה על הסיכוי שהם ירכשו מוטציות המשפרות את הזיקה שלהן לאנטיגן.

כתוצאה מכך, שושלות תאי B בעלות זיקה גבוהה צריכות לעיתים קרובות להשפיל. עם זאת, מחקרים הראו שוב ושוב שמרכזי הנבט מייצרים נוגדנים בעלי זיקה גבוהה עם יעילות מדהימה. המודל הקיים הציע, באופן בלתי סביר, כי תאי B בעצם יזכו בהגרלה שוב ושוב, אפילו תוך כדי סיכון של הכל בכרטיס הבא. "אם אנו מדמיינים שנוגדנים משתפרים עם הזמן בתהליך כמו התפתחות דרוויניסטית, צריכות להיות גם השלכות שליליות", אומר מרקנשלאגר. "אבל המתמטיקה הזו לא מסתכמת."

הימורים לא צריכים להשתלם כל כך בעקביות. אלא אם כן המשחק קשור. הצוות חשד כי למערכת הייתה דרך הגנה–תאי B בעלי זיקה גבוהה להשהות מוטציה ולהחזיק בתכונות הטובות ביותר שלהם. השאלה הייתה איך ההגנה הזו עבדה.

בהתפתחות החיסון, היכולת להתאים את התגובה החיסונית של הגוף לפתוגן מסוים תהיה מחליף משחק. אם מדענים יכלו להבין כיצד מערכת החיסון עוברת מייצרת באופן אקראי נוגדנים לייצוב מיטביה, ניתן לרתום את הידע ליצירת חיסונים המרחיבים את המוטות "ההימורים" שלב שוב ושוב כדי לייצר נוגדנים מפתחים מאוד עבור יעדים קשים, כגון HIV-OR-OR עד ל"אנשי "של" אם אם "נוגדנים" של אי-אוראים "לאור".

אסטרטגיות שונות לתוצאות שונות

הצוות התחיל במיפוי שושלות תאי B עם רצף RNA של תאים יחיד, כדי לקבוע אם אוכלוסיות שונות של תאי B היו למעשה מוטות. עד מהרה הם גילו שתאי B בעלי זיקה גבוהה מחלקים איכשהו יותר, אך השתלטו פחות לכל חלוקה.

לאחר מכן חשפה ציטומטריה זרימה כי תאי B בעלי זיקה גבוהה היו בעלי רמות גבוהות של גורם שעתוק מפתח המציין מתי תאי T עוזרים לתאי B יותר מהרגיל. תמיכה נוספת זו מאפשרת לתאי B בעלי זיקה גבוהה לנוע במהירות דרך מחזור התא ולבלות פחות זמן בשלב G0/G1 בו מתרחשת היפר-ממוטציה. בינתיים, תאי B שטרם זכו בקופה ממשיכים לגלגל את הקוביות עם שלבי G0/G1 משורטטים וסיוע בסיסי מתאי T.

הממצאים אושרו במחקרי חיסון של עכברים שכללו אנטיגנים מודלים כמו גם חשיפה לתחום המחייב הקולטנים של חלבון SARS-COV-2 SPIKE.

"למדנו שיש שני מנגנונים: גיוון ושיבוט", אומר מרקנשלאגר. "תאי B חלשים יותר יכולים לגוון, עם היפראמוטציה מורחבת. תאי B בעלי זיקה גבוהה יותר יכולים לשכפל ולהעתיק את התכונות הללו כך שיוכלו להתפשט ללא חשש ממוטציות מזיקות."

לשני הממצאים עשויים להיות השלכות משמעותיות על עיצוב החיסון. נוגדנים נטרלים באופן נרחב נגד HIV, למשל, דורשים היפר-תמציות נרחבות כדי לקבל כל תקווה לנצל את אותו נגיף חמקמק, אשר כל הזמן ממליץ ומסתיר יעדי מפתח תחת מגן מצופה סוכר. לפיכך חיסון אידיאלי ל- HIV יאריך את שלב המוטציה לפני שתאפשר התרחבות של קלונל, ומבטיח שרק תאי B עם הנוגדנים המעודנים ביותר יזכו באסטרטגיה מחוץ ל- A שהייתה עד כה מחוץ להישג ידם. אולם ראשית, הצוות יתמקד באימות הממצאים בבני אדם ובקביעה אם תוספי חיסונים או אסטרטגיות אחרות יכולים להטות את האיזון בין הימורים לבנקאות.

מרקנשלאגר אומר כי "עכשיו כשיש לנו מושג כיצד לשלוט באיזה תא יבנק לעומת מה שהוא יהמר, נוכל להתחיל לחשוב כיצד לתכנן חיסון יעיל יותר ב- HIV," אומר מרקנשלאגר.