אטרזיה מרה (BA) מייצגת את אחד הגורמים המובילים לאי ספיקת כבד בילדים, הדורשת לעתים קרובות התערבות כירורגית או השתלה בינקות המוקדמת. למרות שבאופן מסורתי נתפסת כמחלה מבודדת, עדויות מתפתחות מצביעות על מקורות גנטיים ועובריולוגיים משותפים עם חריגות מולדות אחרות. הדוגמה המוכרת ביותר היא תסמונת מום בטחול BA (BASM), כאשר BA מתרחש במקביל עם פגמים בטחול ולרוחב. למרות עשרות שנים של חקירה, הקשרים המולקולריים בין BA לצורות התסמונתיות שלו נותרו חמקמקים, מה שמדגיש את הצורך בחקירה גנומית מעמיקה יותר על פני אוכלוסיות.
סקירה חדשה שפורסמה (DOI: 10.1136/wjps-2025-001040) ב World Journal of Pediatric Surgery ב-8 ביוני 2025, מאת פרופ' מארק דבנפורט מבית החולים קינגס קולג', לונדון, מנתח באופן שיטתי את הווריאציות התסמונתיות של BA. בהסתמך על מקרי מקרה גלובליים וראיות מולקולריות, המחקר משלב תצפיות קליניות עם תובנות גנומיות עדכניות כדי להבהיר כיצד BA חופף עם תסמונות מולדות מרובות, כולל תסמונות BASM, Cat-Eye, Kabuki והארדיקאר. העבודה מספקת את אחד הסיכומים הנרחבים ביותר עד כה של האופן שבו מוטציות גנטיות התפתחותיות וגורמים אימהיים עשויים להתכנס כדי לעצב את תת-הסוגים הנדירים אך בעלי החשיבות הקלינית של BA.
המחקר מזהה את BASM כצורה התסמונתית הנפוצה ביותר של BA, המהווה כ-10% מהמקרים באירופה ובצפון אמריקה אך פחות מ-3% באסיה. תכונות ההיכר כוללות polysplenia, situs inversus, ואנומליות כלי דם כגון וריד פתח תריסריון. ניתוחים גנטיים מדגישים PKD1L1 כמווסת מפתח של אסימטריה שמאלית-ימנית במהלך העובר, עם תרומות נוספות מ-CFC1 ו-ZIC3 המעורבות באיתות צמתים והתפתחות לב. נראה כי השפעות סביבתיות, כגון סוכרת אימהית, מגדילות עוד יותר את הסיכון ל-BASM וחריגות קשורות.
קשרים תסמונתיים נוספים כוללים תסמונת עין החתול, הקשורה לשבר נוסף של כרומוזום 22, ותסמונת קבוקי, הקשורה KMT2D ו KDM6A מוטציות המשפיעות על עיצוב מחדש של כרומטין. תסמונות הארדיקר וצימרמן-לבנד, אף כי נדירות יותר, מדגימות צמתים התפתחותיים דומים בין מערכות המרה, הלב והשלד. דבנפורט מדגישה כי בעוד שתוצאות ניתוחיות עבור BA תסמונת יכולות להתאים לצורות מבודדות כאשר מומים לבביים מנוהלים, השונות הגנטית והאנטומית מסבכת את הטיפול. מסקנת הסקירה היא ש-BA מייצגת לא מחלה אחת אלא מסלול נפוץ אחרון הנובע משיבושים גנטיים מגוונים בהתפתחות המרה.
BA אינה מחלה בודדת אלא התכנסות של טעויות התפתחותיות המובילות להצגות קליניות דומות. זיהוי הצורות התסמונתיות והחתימות הגנטיות שלהם יכול לחדד את הדיוק האבחוני ולצפות חריגות קשורות, להנחות התערבויות מוקדמות ולעצב מחדש את ההבנה שלנו לגבי המצב המורכב הזה".
פרופ' מארק דבנפורט, בית החולים קינגס קולג', לונדון
המיפוי המקיף של וריאנטים תסמונתיים מספק מסגרת חדשה הן לרופאים והן לגנטיקאים. זיהוי מוטציות כגון PKD1L1 ו CFC1 יכול לאפשר בדיקה גנטית מוקדמת לילודים בסיכון גבוה ולהנחות ייעוץ טרום לידתי למשפחות עם הפרעות צדדיות מולדות. הבנת המסלולים הללו עשויה גם להוות מידע על גישות טיפוליות מתחדשות או מבוססות גנים לשחזור דרכי המרה. יתרה מכך, הכרה ביחסי הגומלין ההתפתחותיים והסביבתיים – במיוחד סוכרת אימהית – מציעה הזדמנויות לאסטרטגיות מניעה. בסופו של דבר, המחקר סולל את הדרך לגישות רפואה מדויקות ברפואת כבד ילדים, והופך את BA מאתגר כירורגי גרידא לתחום רב-תחומי בעל ידע גנטית.
