מחקר שפורסם ב כתב העת EMBO פותח נקודות מבט חדשות כדי להבין טוב יותר כיצד פועלים המנגנונים המולקולריים המעורבים ברפואה רגנרטיבית. המחקר מתמקד ב-tumor necrosis factor-α (TNF-α) והקולטנים שלו TNFR, מולקולות בעלות עניין מרכזי בביו-רפואה בשל מעורבותן במחלות מרובות כגון השמנת יתר הקשורה לסוכרת מסוג 2, מחלות מעי דלקתיות ומספר סוגים של מחלת הסרטן.
המחקר, המודגש ב חדשות וצפיות חלק בכתב העת, מנוהל על ידי פרופסור פלורנסי סראס, מהפקולטה לביולוגיה ומהמכון לביו-רפואה של אוניברסיטת ברצלונה (IBUB). בעבודה מעורבים גם מומחים מהמכון לחקר המגוון הביולוגי של ה-UB (IRBIO), המרכז לרגולציה גנומית (CRG) והמכון למחקר ביו-רפואי אוגוסט Pi i Sunyer (IDIBAPS).
הממצאים מצביעים על כך ש-tumor necrosis factor-α (TNF-α) – חלבון מווסת פעילות תאית – יש שני קולטני TNFR שיכולים להציג פונקציות הפוכות לחלוטין בתגובה לפגיעה ברקמה ביולוגית: באופן ספציפי, קולטן אחד משפר את הישרדות התא והתחדשות, בעוד אחרים יכולים לקדם מוות של תאים.
המחקר, שנערך באמצעות ה תסיסנית מלנוגסטר מודל המחקר, יכול לתרום לעיצוב של מולקולות אגוניסטים ואנטגוניסטים לקולטן TNFR המעוררות התחדשות של רקמות אפיתל בחולים עם כוויות קשות, או מושפעות ממחלות מעי דלקתיות וסוגי סרטן מסוימים.
תסיסנית: מודל לחקר מחלות אנושיות
תקשורת בין תאים היא תהליך מכריע בהתפתחות ובפיזיולוגיה של אורגניזמים. אחד המסלולים לתקשורת תאים הוא הפרשת מולקולות – למשל גורם נמק גידול (TNF-α) – שיש להן פונקציות ספציפיות בתאים ביולוגיים, ברקמות ובאיברים.
בפרט, גורם נמק הגידול המופרש יכול לזהות ולהיקשר לקולטן שלו TNFR, הממוקם על הממברנה של תאים שכנים. כתוצאה מהקשירה, הקולטן ל-TNFR מופעל ומווסת תהליכים מגוונים כמו ריבוי תאים, מוות תאים וחסינות אדפטיבית".
פלורנסי סראס, חבר במחלקה לגנטיקה, מיקרוביולוגיה וסטטיסטיקה של ה-UB
בגנום היונקים יש תשע-עשרה מולקולות TNF ועשרים ותשעה קולטני TNFR, מה שחושף את המורכבות הרבה של המחקר שלהם במקרה של המין האנושי. עם זאת, כמה אורגניזמים כגון ד מלנוגסטר לעוף יש רק גורם נמק גידול אחד (הנקרא Eiger, Egr) ורק שני TNFRs, שהם הקולטנים גרינדלוולד (Grnd) ו- Wengen (Wgn).
"בזכות הפשטות הזו, והוספת הכלים הגנטיים המרובים של תסיסניתהצלחנו להשתמש במודל האורגניזם הזה כדי לחקור את הרגולציה והתפקוד של TNF-α/TNFR", אומר החוקר.
רצפטורים בעלי פונקציות מנוגדות
למרות שקולטני TNF-α ו-TNFR קשורים למחלות חריפות וכרוניות, "עדיין לא מובן היטב כיצד רכיבים אלה מווסתים תהליכים תאיים מנוגדים כמו מוות תאים או הישרדות תאים, ואפילו התפשטות תאים", מדגיש סראס.
מחקר זה, אשר ייכלל בעבודת הדוקטורט עליו יגן על תלמיד הדוקטורט José Esteban-Collado, מספק ראיות התומכות בפונקציות השונות והמנוגדות של TNFR Grnd ו-Wgn. "מצד אחד, הקולטן Grnd מקדם מוות של תאים (אפופטוזיס) כדי לחסל תאים פגומים דרך מסלול איתות TRAF2-dTAK1-JNK באופן תלוי TNF-α Egr", אומר Serras. "לעומת זאת, הקולטן של Wgn מקדם הישרדות והתחדשות תאים כדי לשמור על רקמות בריאות ובמצב טוב, באמצעות מסלול האיתות TRAF1-Ask1-p38 וללא צורך ב-TNF-α Egr", הוא מוסיף.
"כלומר, הקולטן הראשון זקוק לליגנד כדי להיקשר לקולטן, בעוד שהשני יכול להיות מופעל ללא אינטראקציה עם הליגנד. לכן, כל TNFR מקדם את האיתות שלו להשגת פונקציות שונות", מסביר פלורנצ'י סראס. "לפיכך, מנגנוני התקשורת של TNFRs חייבים ליצור איזון בין הפעילויות של ה-TNFRs השונים, האותות המולקולריים שהם מניעים והתלות שלהם – או לא – בליגנד (TNF-α)", הוא מציין.
תאים פגומים מפיצים אותות מולקולריים בתאים בריאים
כאשר תא גוסס או פגום, הוא מתקשר עם תאים בריאים כדי להחליף את התא הלא מתפקד בתא חדש ולהתחיל התחדשות של הרקמה הפגועה. המחקר מתאר כיצד תאים גוססים משחררים מיני חמצן תגובתיים (ROS), שתאים מתפקדים בסביבתם קולטים כדי להניע את תהליך ההתחדשות של הרקמה הפגועה.
"במצב פתולוגי או נזק לרקמות, שני הקולטנים מראים תגובות שונות. ראשית, הרקמה הפגועה מייצרת TNF-α Egr, שנקשר ל-Grnd על גבי הממברנה. זה מופנם ומקדם התאבדות על ידי מוות תאי (אפופטוזיס). במקביל. בזמן, תאים אלה מייצרים ROS, שמתפשט ומגיע לתאים בריאים כאות אזעקה המצביע על הידרדרות רקמות", מסביר Serras. "אות ה-ROS מפעיל Wgn בתאים בריאים ישירות, ללא צורך ב-Egr, וכתוצאה מכך מפעיל את מסלול האיתות המקדם הישרדות, הגנה והתחדשות רקמות", מציין Serras.
תוצאות המחקר החדש תומכות במודל שבו ROS מרקמות פגומות יכול להפעיל איתות תלוי Wgn בתאים בריאים מסביב כדי לקדם את התחדשותם.
באמצעות מערכת בינארית אלגנטית המאפשרת מניפולציה של גן בתחומים ספציפיים לרקמות, המחברים קבעו גם תפקיד חיוני ל-TNFR Wgn – אך לא Grnd – בהפעלה של p38 kinase. "בתאים בריאים, p38 זה יהיה אחראי להפעיל את כל המנגנון הגנטי לתיקון רקמות", מסכם פלורנצ'י סראס.
