מחקרים בראשות מרכז הסרטן של Sloan Kettering Memorial (MSK) שופך אור חדש על אופן התפתחות סרטן השחלות – תובנות שיכולות לעזור לחוקרים לפתח אסטרטגיות טיפול יעילות יותר.
בעוד שאבחנות סרטן השחלות ומקרי המוות ירדו בעשורים האחרונים, המחלה נותרה גורם מוביל למוות הקשור לסרטן אצל נשים. הסיבה לכך היא בעיקר מכיוון שהסרטן מתפשט לרוב ברמה מיקרוסקופית בבטן בשלב מוקדם, וכתוצאה מכך אבחון בשלב מתקדם כאשר הטיפול יעיל פחות.
מחקר חדש, שפורסם ב -16 ביולי ב טֶבַעהשתמשו ברצף תאים יחיד ובטכניקות אחרות לבחינת תופעה המכונה "הכפלת הגנום שלם" בקרצינומה בשחלות סרוסיות בדרגה גבוהה (HGSOC), הצורה הנפוצה והאגרסיבית ביותר של סרטן השחלות.
הכפלת הגנום שלם (WGD) היא תהליך בו משוכפלים כל הכרומוזומים בגנום של תאי סרטן, מה שיכול לעזור לתאי הסרטן להיות חזקים יותר וניתנים להתאמה יותר, ולכן עמידים יותר לטיפולים.
הפרדוקס של WGD הוא שהוא יכול להיות גם נהג וגם מחסום להתקדמות הסרטן, תלוי בהקשר ובתזמון של האירוע-בסרטן השחלות, אנו מתבוננים ב- WGD בסרטן המתקדם והקשה לטיפול. "
אנדרו מקפרסון, דוקטור
המחקר, עליו פיקח על ידי הסופר הבכיר סוהראב שאה, דוקטורט, ראש השירות האונקולוגי החישובי של MSK ומנהל המרכז הלבורסן לאונקולוגיה חישובית, מצא כי למעלה מ- 65% מהגידולים בסרטן השחלות שהם חקרו היו בעלי רמה גבוהה של הכפלה של גנום מלא וכי גידולים אלה היו טובים יותר לדכא את תגובת החיסון הרגילה של המטופל.
"הממצאים שלנו מרחיבים את הבנתנו את סרטן השחלות ומדגישים את החשיבות של התחשבות בכפלת הגנום שלם באסטרטגיות טיפול עתידיות", אומר ד"ר שאה, שהוא גם יו"ר ניקולס-ביוני ב- MSK. "זה עשוי לכלול תרופות שממוקדות באופן ספציפי ל- WGD כמו גם לפתח הבנה טובה יותר של האופן בו WGD משפיע על התגובות לטיפולים הנוכחיים שלנו."
גידולים גבוהים של WGD מדכאים תגובות חיסוניות
הכפלת הגנום שלם מתרחשת ביותר מ- 30% מהסרטן המוצק וידוע כי היא מובילה לעלייה בשיעורים של גרורות ועמידות לתרופות, כמו גם לתוצאות קליניות גרועות יותר.
על מנת לחקור את ההשפעה של WGD על סרטן השחלות באופן ניואנס, החוקרים השתמשו בטכניקה הנקראת רצף תאים יחידים בספריה ישירה (DLP), מה שאיפשר להם להסתכל על הבדלים בין עשרות אלפי תאים בודדים. רצף DLP חשף תת -אוכלוסיות מפתח של תאים שאחרת היו הולכים לאיבוד ברצף בתפזורת.
החוקרים ניתחו יותר מ- 30,000 תאים – המייצגים 70 דגימות גידול מ -41 חולים עם סרטן שחלות שטרם קיבלו טיפול. הם סיווגו 66% מהגידולים כגביית WGD, כלומר יותר מ 8 מתוך 10 תאים במדגם עברו לפחות מופע אחד של הכפלת הגנום.
"לאחר שתא חווה הכפלה זו, אנו יכולים לראות שיש עלייה עמוקה בכרומוזומים אבודים ובשינויים מולקולריים אחרים", אומר ד"ר שאה. "בתאים אלה נוכל לראות קצב גבוה יותר של מיקרו -גרעינים – קטנים, גרעינים נוספים עם שברי DNA בהם, וזה אינדיקציה למה שאנו מכנים 'חוסר יציבות כרומוזומלית'. מיקרו -גרעינים אלה שולטים לעתים קרובות, ושופכים DNA לתאים באופן שצריך להפעיל פעמוני אזעקה למערכת החיסון המולדת. "
אולם המחקר חשף כי הגידולים הגבוהים ב- WGD מפתחים דרכים להדפקה של תגובות חיסוניות, למרות רמות חוסר היציבות הגבוהות שלהם – כמו למשל על ידי דיכוי מסלול העוקץ, אשר בדרך כלל יפעיל תאי חיסון כדי להילחם בסרטן.
"באופן מפתיע, מצאנו שגידולים נמוכים ב- WGD נראים למעשה יותר למערכת החיסון וסביר יותר לעורר תגובה חיסונית דלקתית", מוסיף ד"ר מקפרסון.
מיפוי הגנום הכפיל ב- HGSOC שופך אור על התפתחות הגידול
מיפוי הכפלת הגנום באמצעות רצף תאים יחיד חשף גם פרטים חדשים על התפתחות גידולי סרטן השחלות.
"הטכניקה שפיתחנו אפשרה לנו ללמוד כיצד גידולים אלה מתפתחים", אומר ד"ר מקפרסון. "הצלחנו למקם את אירועי WGD בהקשר של העץ האבולוציוני ולומר אם הם על תא המטען של העץ או כמה רחוק לאורך ענף הם קורים."
אחד ממצאי המפתח מהמחקר היה ש- WGD הוא מתמשך תַהֲלִיך. זה יכול לקרות בשלב מוקדם של התפתחות גידול או מאוחר יותר בקבוצות קטנות יותר של תאי סרטן. זה יכול לקרות גם פעמים רבות באותו גידול.
המחקר מצביע על הצורך במחקר נוסף כדי להבין כיצד מאמינים כי שינויים סביבתיים קטנים בצינורות החצוצרות – בהם מקורו של סרטן השחלות הסרוס בדרגה גבוהה – עשוי להשפיע על התחלת אירועי WGD, מציין ד"ר מקפרסון.
שיתוף הפעולה היה המפתח
המחקר לא היה אפשרי ללא שיתוף פעולה נרחב ועבודת צוות בין חוקרים חישוביים לבין המנתחים, הפתולוגים, ואונקולוגים ב- MSK המתמחים בסרטן גינקולוגי, בהובלתו על ידי ראש המפקד של גינקולוגיות רפואיות אונקולוגיה קרול אגאניאן, ד"ר שיח, וראשון הניתוח הגינקולוגי נדאם אבאוסטום, ד"ר. בריטה ווייגלט, דוקטורט והמעבדה שלה היו חיוניים גם לפרויקט, אוספה וסקירה של דגימות רקמות ועיבודו לרצף.
"מזיהוי חולים ועד איסוף דגימות לניתוחם, זה באמת היה מאמץ צוותי", אומר ד"ר שאה.
בנוסף, רצף DLP הוא פרוטוקול קשה במיוחד ליישום וחייב צוות של טכנאים העובדים שעות ארוכות כדי להשלים כל ניסוי, מוסיף ד"ר מקפרסון, וציין שהפרויקט לא היה אפשרי ללא המסירות והמומחיות של Neam Mohibullah, PHD, וצוות התאים החד-פעמיים שלה ב- MSK Genomics Procections Core.
מספר משתפי פעולה חיצוניים היו גם אינטגרליים בפרויקט.
המחקר היה חלק מיוזמה רחבה יותר בשם MSK Spectrum, מאמץ רב תחומי לרתום את המומחיות החישובית של MSK לחקר התפתחות, טיפול ותגובה לסרטן השחלות. המחקר הנוכחי בונה על מחקרים קודמים מהפרויקט שפורסם גם הוא טֶבַעו
