מחלות טיי-סאקס ומחלות סנדהוף, הפרעות גנטיות המשפיעות על המוח, אין לה טיפול יעיל והם בדרך כלל קטלניים במהלך השנים הראשונות לחיים. מדענים הסברו כי החלפת התאים שנפגעו באלו הבריאים גנטית עלולה להאט או לעצור את הניוון העצבי הגורם לתסמינים. אולם הגישה הוצאה בבעיות, כולל חריטה לקויה במוח ותגובה של שתל-מול-מארח בה התאים המושתלים תוקפים רקמה בריאה.
כעת חוקרים בסטנפורד רפואה פיתחו דרך להחליף יותר ממחצית מהתאים שנפגעו מאוד, המכונים Microglia, עם תאי מבשר שאינם תואמים באופן גנטי בעכברים. בבעלי חיים עם סוג של מחלת סנדהוף, הגישה עזרה להם לחיות זמן רב יותר והפחיתה תסמינים התנהגותיים ומוטוריים באופן דרמטי של המחלה.
אם ניתן לתרגם את הגישה לשימוש בבני אדם, היא יכולה להציע נצנוץ של תקווה למשפחות ילדים עם מחלות נדירות אלה. מכיוון שלא יש צורך להשתמש בתאים של המטופל עצמו, הגישה עשויה יום אחד להציע אפשרות לטיפול "מחוץ למדף" שיהיה מהיר וזול יותר מאשר הנדסה גנטית מותאמת לכל מקרה.
בעזרת רצף של צעדים ספציפיים הצלחנו להשיג שילוב של כמעט 100% של תאים בריאים גנטית במוחם של העכברים תוך הימנעות מחלות דחייה ומחלות משתל-משתנה. זה טוב בהרבה מגישות קודמות. יתר על כן, היינו המומים עד כמה הטיפול הזה עבד. העכברים שרדו למשך זמן הניסוי, הראו שיפור בתפקוד המוטורי והחזירו התנהגויות עכבר רגילות כמו לחקור שטחים פתוחים. ההבדל בין בעלי חיים מטופלים לבקרה היה דרמטי. "
מריוס ורניג, MD, PhD
ורניג, מנהיג התוכנית במכון לסטנפורד לביולוגיה של תאי גזע ורפואה רגנרטיבית, הוא המחבר הבכיר של המחקר, שיפורסם ב- 6 באוגוסט ב טֶבַעו המלומד לשעבר לאחר הדוקטורט, מריוס מאדר, MD, הוא המחבר הראשי של המחקר.
מחלות בירושה הרסניות
טיי-סאצ'ים, המשפיעים על כ -1 מכל 3,700 יילודים ממוצא יהודי אשכנזי, וסנדהוף, הנפוצה בהרבה, שייכים למעמד בירושה של מחלות הנקראות הפרעות אחסון ליזוזומליות. למרות שנדירים, רבים הרסניים, במיוחד אלה שמשפיעים בעיקר על המוח. תינוקות מושפעים מתפתחים לעתים קרובות כרגיל במשך השבועות הראשונים או החודשים של החיים אך נסגרים במהירות ככל שהנוירונים שלהם מתנוונים.
לתינוקות שנולדו עם הפרעות אלה יש מוטציות בגנים לאנזימים הקריטיים לתפקודם של ליזוזומים – תאי מיחזור סלולריים האחראים לפירוק כבר לא נחוצים חלבונים, פחמימות ומולקולות שומן הנקראות ליפידים לאבני בניין קטנות יותר לשימוש חוזר. אם ליזוזומים אינם מסוגלים לתפקד, מולקולות אלה מצטברות לרמות מסוכנות בתא.
אבל יש תעלומה.
"למרות שהתסמינים של מחלות אלה נובעים מהתנוונות של נוירונים, רמות האנזימים הליזוזומליים בתאי החיסון השכנים הנקראים מיקרוגליה הם לעיתים גבוהים פי אלף מאשר בנוירונים," אמר ורניג, ד"ר סלים וגברת מרי שלבי. אז מדוע הנוירונים גוססים אם המיקרוגליה מושפעת בצורה קשה יותר?
אחד מהפונקציות הרבות של מיקרוגליה הוא לבלום ולפרק תאים מתים או פתוגנים במוח. "הם כמו חומרי ניקוי מקצועיים," אמר ורניג. "לכן יש להם צורך גדול בהרבה באנזימים השפלה אלה מאשר בתאים אחרים." החוקרים תהו אם החזרת אנזימים ליזוזומליים למיקרוגליה יכולה איכשהו לעזור לנוירונים.
ניסיונות עבר לתקן את המחסור הגנטי במיקרוגליה בהפרעות אחסון ליזוזומליות היו מעורבים השתלת תאי גזע המטופואטיים (המכונה לעתים קרובות השתלת מח עצם) כדי לאתחל מחדש את מערכת החיסון של המטופל, כולל המיקרוגליה במוח. בסוג זה של השתלה, מערכת החיסון של האדם עצמה מבוטלת תחילה בתרופות (צעד שנקרא תנאי מוקדם), ואז מבשרי תאי חיסון בריאים גנטית מוצגים תוך ורידי בתקווה שהם יבססו את עצמם בחולה ויתחילו לייצר את החלבון החסר.
אך הכנסת התאים הבריאים למוח קשה מכיוון שהגוף מגביל בחוזקה את הגישה למערכת העצבים המרכזית. סיבוכים אפשריים אחרים של השתלה כלל גוף כוללים ביטול תאי תורם על ידי כל תאי חיסון שנותרו, או לעומת זאת, מחלת השתל-משתנה-מארח חיים.
מחקרים ממעבדת ורניג בשנת 2022 הראו שניתן להשיג 90% חריטה של תאי תורם על ידי מחיקת מערכת החיסון של חיה המקבלת והתייחסות אליהם בתרופה כדי להרוג את המיקרוגליה הקיימת, מה שמאפשר לתאי הגזע ההמטופואטיים שנתרמו יתרון צמיחה תחרותי. אולם הטכניקה עדיין דרשה מיזוג רעיל רעיל והסתמכה על תאי תורמים זהים גנטית כדי למנוע מחלה משתנה-מול-מארח.
"השתלת תאי גזע המטופואטיים היא הליך גס לעבור", אמר ורניג. "זה לא משהו שאתה רוצה לעשות למטופלים שלך אלא אם כן אין אפשרות אחרת."
הליך השתלה ממוקד
במחקר הנוכחי, Mader ו- Wernig בדקו אם הם יכולים לפתח נוהל השתלה ספציפי למוח שימנע את התנאי הרעיל וההשפעות הרחוב של גוף של השתלת תאי גזע המטופואטיים. לשם כך, הם חיברו את הטיפול התרופתי המדלדל במיקרוגליה עם הקרנת המוח כדי ליצור מרחב לתאים החדשים לתפוס. לאחר מכן הם הזריקו תאי מבשר מיקרוגליה – תת -קבוצה מתמחה יותר של תאי גזע המטופואטיים – מחיה תורמת שאינם תואמים באופן גנטי למוח. לבסוף הם ניהלו שתי תרופות כדי לחסום את הפעלת תאי החיסון ממקומות אחרים בגוף שאחרת יהרוג את התאים שנתרמו ללא תחרות.
טנגו של צעדים עדינים זה הביא לתיקון יעיל של התאים שנתרמו, ששוכנו למוח והתפתח למיקרוגליה מבלי לנדוד לשאר הגוף או הותקף על ידי מערכת החיסון של החיה המקבלת.
חריטת התאים נמשכה: יותר מ- 85% מתאי המיקרוגליאליות במוח נגזרו מהתאים שנתרמו שמונה חודשים לאחר ההשתלה. עכברים שלא טופלו עם גרסה של מחלת סנדהוף חיו חציון של 135 יום ואף חיה לא חיה מעבר ל 155 יום. לעומת זאת, חמישה מבעלי החיים שטופלו בטיפול בהשתלת המיקרוגליה הספציפית למוח, עמדו עד 250 יום, כאשר הסתיים הניסוי.
אף על פי שהעכברים שטופלו ארוכי חיים פיתחו בסופו של דבר שיתוק רגלי אחורי, הם הראו התנהגויות חקר נורמליות בעט פתוח גדול וכוח ותיאום שרירים גדולים יותר מאשר חיות ביקורת.
חקירה מדוקדקת יותר של הקשר בין המיקרוגליה שנתרמה לשכניהם העצביים חשפה משהו מסקרן: ניתן היה למצוא את האנזים הליזוזומלי החסר שנעשה כעת על ידי המיקרוגליה בנוירונים הילידים של בעלי החיים. אף על פי שהסיבה עדיין לא ידועה, ורניג ומר חושדים שהמיקרוגליה אורזת ומפרישה את האנזים לחלל שבין התאים, שם היא מיובאת לנוירונים.
"זה יכול להיות תפקיד חשוב ולא מוכר עבור מיקרוגליה: לספק גורמים ליזוזומליים לסביבה כולל נוירונים", אמר ורניג.
החוקרים הם אופטימיים ניתן לתרגם את גישתם לבני אדם מכיוון שכל צעד פרטני – הקרנה, מתן תרופות המשמשות לחיקת המיקרוגליה הקיימת ויישום תרופות למניעת התקפה חיסונית של התאים שנתרמו – משמש כבר לטיפול במצבים אחרים.
"פתרנו שלוש בעיות גדולות במחקר הזה," אמר ורניג. "השגנו השתלה יעילה המוגבלת במוח ללא תנאי רעיל מערכתי, הצלחנו להשתמש בתאים שאינם תואמים גנטנטיים שאינם דורשים הנדסה גנטית כדי להפוך את האנזים הליזוזומלי החסר, ונמנענו מדחיית חיסונית ומחלת מארחת שתל. אנו שמחים מאוד."
החוקרים גם מאמינים כי הטיפול יכול להיות מיושם באופן נרחב.
ורניג אמר כי "יתכן כי מחלות אחסון ליזוזומליות אלה הן רק גרסה מואצת של מחלות ניווניות נפוצות הרבה יותר כמו אלצהיימר או פרקינסון. "אם כן, טיפול זה יכול להיות רלוונטי מאוד לא רק עבור תת -קבוצה קטנה של ילדים, אלא עבור הרבה, הרבה יותר אנשים."
המחקר מומן על ידי המכון לרפואה רגנרטיבית בקליפורניה, קרן המחקר הגרמנית, קרן תאי הגזע של ניו יורק, רוברט ג'יי קלברג ג'וניור וקרן הלן סי קלברג, והמכון המוחני של וו טאי.
