זיהום בנגיף הפטיטיס B נותר אחד הגורמים המובילים למחלות כבד, כולל שחמת וקרצינומה של הפטוצלולרי. למרות חיסון נרחב וטיפולים אנטי -ויראליים, מיליוני אנשים עדיין סובלים מזיהום בנגיף הפטיטיס B כרוני (HBV). האתגר העיקרי בריפוי המחלה טמון בהתמדה של DNA מעגלי סגור באופן קוואלי (CCCDNA), צורת DNA נגיפית יציבה השוכנת בגרעין של תאי כבד נגועים. טיפולים נוכחיים, כגון אנלוגים ואינטרפרונים של נוקלאוס (T) IDE, אינם מצליחים לחסל CCCDNA, ומאפשרים לנגיף להתאושש לאחר הפסקת הטיפול. אתגרים אלה מדגישים את הצורך באסטרטגיות טיפוליות חדשות שמכוונות באופן ספציפי ל- CCCDNA כדי להשיג תרופה פונקציונלית.
בסקירה (doi: 10.1016/j.gendis.2024.101215) פורסם ב גנים ומחלות ב- 3 בפברואר 2024, צוות חוקרים מהאוניברסיטה הרפואית Chongqing, בשיתוף עם מוסדות אחרים, מתעמק בוויסות האפיגנטי של HBV CCCDNA. המחקר בוחן את המנגנונים המולקולריים השולטים בפעילות CCCDNA ובוחן גישות טיפוליות פוטנציאליות להשתיקת התעתיק שלה. על ידי התמקדות באנזימים המשנים כרומטין, חלבונים ויראליים ו- RNAs שאינם מקודדים, החוקרים מקווים לחשוף מסלולים חדשים לריפוי פונקציונלי להפטיטיס כרונית B.
הסקירה מדגישה את הביולוגיה המורכבת של CCCDNA, המהווה מיניכרומוזומים בגרעין תאי הכבד הנגועים. המיניכרומוזומים הללו נקשרים עם חלבוני היסטון וחלבונים שאינם היסטון, והופכים לפעילים לתמלול ולשכפול נגיפי. מנגנונים אפיגנטיים מרכזיים – כמו מתילציה של DNA, שינויים בהיסטון ומעורבות של RNAs שאינם מקודדים – מווסתים את פעילות CCCDNA. לדוגמה, מתילציה של DNA מדכאת שעתוק נגיפי, בעוד ששינויים בהיסטון כמו אצטילציה וסוצינילציה יכולים להפעיל או להשתיק תעתיק CCCDNA, ולספק יעדים פוטנציאליים להתערבות.
אחד הממצאים המשכנעים ביותר הוא תפקידו של חלבון HBV HBX בשמירה על פעילות תעתיק CCCDNA. HBX מקיים אינטראקציה עם גורמים מארחים כדי לשנות את הנוף האפיגנטי של CCCDNA, וקידום מצב כרומטין פתוח המאפשר ביטוי גנים נגיפי. המחקר בוחן גם אסטרטגיות טיפוליות מתעוררות, כולל מיקוד ל- HBX, תוך שימוש בשינויים אפיגנטיים, והשתמש בטכנולוגיות עריכת גנים כמו CRISPR/CAS9 כדי לשבש CCCDNA. גישות חדשניות אלה מציעות פוטנציאל להשתיקה לצמיתות cccDNA, ולסלל את הדרך לריפוי פונקציונלי.
ד"ר חואן חן, המחבר המקביל למחקר, הדגיש את חשיבות הוויסות האפיגנטית בבקרת CCCDNA.
ממצאינו מדגישים את התפקיד הקריטי של מנגנונים אפיגנטיים בפתוגנזה של HBV. על ידי מיקוד למסלולים אלה, אנו יכולים לפתח טיפולים שלא רק מדכאים שכפול נגיפי אלא גם מציעים תרופה פונקציונלית להפטיטיס כרונית B. "
ד"ר חואן חן, מחבר המחקר המקביל
ההשלכות של סקירה זו מרחיקות לכת על עתיד טיפולי HBV. ניתן לשפר מחדש את המעכבים האפיגנטיים, כגון מעכבי היסטון deacetylase ומעכבי מתיל -טרנספרז DNA, או לתכנן לאחרונה כדי למקד באופן ספציפי את CCCDNA. יתר על כן, טכנולוגיית CRISPR/CAS9 מציעה שיטה מדויקת לשיבוש CCCDNA, מה שעלול להוביל לריפוי קבוע. על ידי שילוב של אסטרטגיות אלה עם טיפולים אנטי -ויראליים עכשוויים, החוקרים יכולים לשפר משמעותית את יעילותם, ולקרב אותנו לריפוי פונקציונלי עבור דלקת כבד כרונית B. מחקר זה לא רק מקדם את ההבנה שלנו בביולוגיה של HBV, אלא גם קובע את השלב לדור הבא של חידושים טיפוליים במאבק נגד דלקת הפטיטיס ויראלית.
