במחקר שפורסם לאחרונה ב פסיכיאטריה מולקולרית, חוקרים סקור את ההשפעות האנטי דלקתיות של קטמין במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. לשם כך, כל המאמרים הרלוונטיים התקבלו ממאגרי המידע של PubMed ו-Web of Science, כאשר מחקרים בבעלי חיים ובני אדם שפורסמו עד ספטמבר 2023 נחשבו לניתוח.
לימוד: מנגנון הפעולה של קטמין בדגש על ויסות נוירואימונית: האם מערכת המשלים יכולה להשלים את ההשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין? קרדיט תמונה: Jack_the_sparrow / Shutterstock.com
טיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי
הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD) היא הפרעת מצב רוח הקשורה לתחושות מתמשכות של אובדן עניין ועצב. ההערכות הנוכחיות מצביעות על כך שלמעלה מ-300 מיליון אנשים מושפעים מ-MDD ברחבי העולם, כ-700,000 מהם מתאבדים מדי שנה. שינויים ברמות הנוירוטרופין וחוסר ויסות מונואמין הם שני מנגנונים שיוחסו לביטויים של MDD.
מונואמינים הקשורים לפעילות נוראדרנרגית, סרוטונירגית ודופמינרגית יכולים להיות מווסתים באמצעות סוכנים פרמצבטיים מסוימים כדי לשפר את הקוגניציה, השינה ומצב הרוח של חולי MDD. עם זאת, טיפול נוגד דיכאון מונואמין קונבנציונלי הוכח כיעיל רק ב-30-40% מהחולים עם MDD.
על פי מחקר Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression (STAR*D), מספר לא מבוטל של חולי MDD אינם מגיבים לטיפול סטנדרטי. ידוע כי חולים שאינם מגיבים לשני תרופות נוגדות דיכאון במינון מתאים סובלים מדיכאון עמיד לטיפול (TRD).
Racemic (R,S)-ketamine, אשר מכונה בדרך כלל קטמין, ו-(S)-ketamine (esketamine) הראו השפעות חיוביות משמעותיות על MDD. בהשוואה לטיפולים קונבנציונליים, הוכח כי קטמין מפעיל השפעות נוגדות דיכאון תוך מספר שעות. חולי TRD רבים גם הגיבו בחיוב לעירוי בודד של קטמין.
מנגנון הפעולה של קטמין לטיפול ב-MDD
המנגנונים העומדים בבסיס ההשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין קשורים לקולטן N-methyl-D-aspartate (NMDA), מסלול אופיואידים, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) ו- יעד מכניסטי של rapamycin (mTOR).
תאים עצביים שונים, כולל מיקרוגליה ואסטרוציטים, מווסתים דלקת עצבית. אנשים עם MDD מראים לעתים קרובות רמות נמוכות יותר של חלבון גליאלי פיברילרי חומצי (GFAP) ושל גלוטמט טרנספורטר-1 (GLT-1). בחולים אלו, מתן חריף של קטמין מנרמל את הרמות הללו, ובכך שיפר את מצב הרוח שלהם.
In vivo ממצאים ניסיוניים הראו גם שלקטמין יש השפעה מעכבת בהפעלה מיקרוגליאלית הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד (LPS), שהובילה לשיפורים בהתנהגויות דמויות דיכאון. מחקרים על מכרסמים דיווחו גם כי שינוי גורם גדילה β (TGF)-β, מולקולה אנטי דלקתית המעכבת הפעלה מוגזמת של מיקרוגליה, קשורה להשפעות נוגדות דיכאון דיפרנציאליות של אננטיומרים קטמין.
מודלים של עכברים חשפו ש-(R)-קטמין, ולא (S)-קטמין, מקלים על הפחתה הנגרמת על ידי מתח בביטוי של Tgfb1 והקולטנים שלו Tgfbr1 ו-Tgfbr2. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את המנגנונים המבוססים על מיקרוגליה העומדים בבסיס ההשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין.
חולים עם MDD מציגים רמות גבוהות יותר של אינטרלוקין 6 (IL-6) ו-tumor necrosis factor ⍺ (TNF-⍺) מאשר אנשים שאינם מדוכאים. מחקר אחד של מכרסמים גילה מתן קטמין מנרמל את הרמות הללו ושיפר את תסמיני MDD.
רמות גבוהות יותר של גורם מגרה מושבה גרנולוציטים-מקרופאג (GM-CSF) נצפו בחולים עם MDD. מתן עירוי קטמין של 0.5 מ"ג/ק"ג במשך שנים עשר ימים הוביל לשיפור סימפטומטי שהיה קשור להורדת ויסות משמעותית של GM-CSF.
קטמין והתגובה החיסונית
ההשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין נקשרו למערכת המשלים, שהיא מרכיב חיוני של הפלסטיות הסינפטית. מערכת המשלים כוללת 30 חלבונים המעורבים במסלולים הקלאסיים, החלופיים והלקטינים, כולם מתכנסים בביקוע C3, מרכיב משלים עיקרי.
חלבונים משלימים ממלאים תפקיד מכריע בוויסות התפשטות, התבגרות ותגובתיות של תאים. הפעלת מערכת המשלים גורמת לשחרור של מולקולות משלים ומולקולות חיסוניות הקשורות לתגובות דלקתיות.
רמות מוגברות של רכיבי המשלים בסרום C3a ו-C5a נצפו בהפרעה דו קוטבית. באופן דומה, ריכוז גבוה של רמות C1q בסרום נמצא בחולים עם MDD.
א in vivo ניסוי עם עכברי נוק-אאוט של קולטן C5a הדגיש את התפקיד הנוירו-הגן של C5a נגד אפופטוזיס הנגרמת על ידי אקציטומט של גלוטמט באמצעות ביטוי מוגבר וויסות של תת-יחידה 2 של קולטן גלוטמט (GluR2). אפנון גלוטמטרגי הוקם כמשותף מכניסטי בין מערכת המשלים לבין קטמין.
קטמין גם מפעיל את mTORC1 על ידי הפעלת הגורם הנוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF), tropomyosin receptor kinase B (TrkB) וקולטני NMDA. בנוסף, הקולטן של ליגנד C3a-C3a בתאי CD4+ T מוביל להפעלת mTOR המופעלת, חיונית להישרדות התא. הפעלת Complement-mTOR גם מווסתת מתח ומסלולים מטבוליים רבים, כגון הפרשת ציטוקינים, זרחון חמצוני והפעלה של דלקת.
מסקנות
המחקר הנוכחי הצביע על הקשר הפוטנציאלי בין מערכת המשלים להשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי לשפר את תוצאות הטיפול ב-MDD באמצעות קטמין.
