במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מדע רפואה מתרגמתחוקרים חקרו את השפעת ההזדקנות על תגובה חיסונית, דינמיקה ויראלית ומיקרוביום באף ב-1031 חולי נגיף קורונה מאושפזים 2019 (COVID-19), תוך שימוש בטכניקות פרופיל מתקדמות כדי להבין הבדלים הקשורים לגיל בחומרת המחלה ובתפקוד החיסון.
מחקר: פרופיל מולטיומי מארח-מיקרובי חושף חוסר ויסות חיסוני תלוי-גיל הקשור לאימונופתולוגיה של COVID-19. קרדיט תמונה: Corona Borealis Studio / Shutterstock
רקע כללי
הגיל הוא גורם סיכון משמעותי לתוצאות חמורות של COVID-19, כאשר מבוגרים יותר מתמודדים עם סיכון גבוה יותר לסיבוכים ותמותה מאשר אנשים צעירים יותר. למרות שיעורי החיסונים הגבוהים, קשישים עדיין פגיעים מאוד. ההזדקנות מתאמת עם רמות גבוהות של ציטוקינים דלקתיים, כמו אינטרלוקין-6 (IL-6), שהם סמנים קריטיים לחומרת COVID-19, מה שמרמז על קשר בין הזדקנות ופתופיזיולוגיה של המחלה. מחקרים מראים כי ההזדקנות מעכבת את התגובה החיסונית המולדת והסתגלנית, כולל הפחתת ייצור אינטרפרון מסוג I (IFN). בנוסף, מבוגרים יותר מראים תגובות דלקתיות משופרות ואיתות חיסוני לקוי כאשר הם נגועים בתסמונת נשימתית חריפה חמורה Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). דרוש מחקר נוסף כדי להבין היטב את האינטראקציות המורכבות בין הזדקנות, שינויים בתגובה החיסונית וחומרת COVID-19 כדי לשפר את אסטרטגיות הטיפול והתוצאות עבור אוכלוסיות מבוגרות.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי השתמש בנתונים מ-1,031 משתתפים שנרשמו ל-IMmunoPhenotyping Assessment בקבוצת תצפית של COVID-19 Cohort (IMPACC), שכללה 20 בתי חולים ב-15 מרכזים רפואיים בארצות הברית מה-5 במאי 2020 ועד ה-19 במרץ 2021. מעורבים אנשים מאושפזים עם תגובת שרשרת פולימראז בשעתוק הפוכה (rt-PCR) אישרו זיהומי SARS-CoV-2, המציגים תסמינים אופייניים של COVID-19. דגימות דם ודרכי הנשימה נאספו תוך 72 שעות מהאשפוז, לפי פרוטוקול סטנדרטי בין המוסדות המשתתפים. אישור אתי ניתן במסגרת חריג מעקב בריאות הציבור, עם הסכמת המשתתפים למעורבות מעקב ושימוש בנתונים.
ניתוח סטטיסטי בוצע באמצעות תוכנת R. הערכות ראשוניות בוצעו תוך 72 שעות מהאשפוז בבית החולים, ולאחר מכן הערכות אורך בביקורים הבאים. ניתוח הנתונים החיל שיטות סטטיסטיות שונות בהתאם לסוג הנתונים וההתאמות הנדרשות לגורמים כמו גיל, מין וחומרת המחלה הבסיסית. עבור מחקרים אורכיים, קבוצות הגיל חולקו לחמישונים ונותחו עבור שינויים בשפע הנגיפים ובתגובה החיסונית, תוך שימוש במודלים תוספים ליניאריים והכללים כדי להסביר את הדפוסים הלא ליניאריים שנצפו. כל ערכי ה-p הותאמו בשיטת Benjamini-Hochberg, בהתחשב בתוצאות מובהקות סטטיסטית ב-p <0.05.
תוצאות המחקר
המחקר כלל ניתוח של דגימות דם וספוגית אף מ-1,031 מבוגרים נאיבי חיסון שאושפזו עם COVID-19. משתתפים אלה היו חלק מקבוצת IMPACC, שמקורה ב-20 בתי חולים ברחבי ארצות הברית. הם סווגו לחמישה חמישוני גיל, שנעו בין 18 ל-96 שנים, כאשר כל קבוצה כוללת בין 187 ל-223 פרטים. דגימות נאספו בזמן האשפוז ובמהלך עד חמישה ביקורי מעקב. התפלגות הגילאים הראתה שאנשים מבוגרים נפגעו לעתים קרובות יותר מהמחלה, ניכרת הן בחומרת התסמינים הראשונית והן בתוצאות, כולל תמותה.
בביקור הראשוני בבית החולים, בדרך כלל תוך 72 שעות מהאשפוז, נערכו מגוון מבחני אבחון. אלה כללו פרופיל שעתוק של תאים חד-גרעיניים בדם היקפיים (PBMCs) ומשטחי אף, פרופיל חלבון דלקתי בסרום, ציטומטריה של מסת דם שלמה (CyTOF), metatranscriptomics של האף ומבחני נוגדנים SARS-CoV-2 (Ab). ממצא משמעותי מבדיקות ראשוניות אלו היה שמבוגרים יותר הראו עומס נגיפי גבוה יותר וחוו פינוי ויראלי מושהה בהשוואה לחולים צעירים יותר. יתרה מכך, הבדלים הקשורים לגיל באוכלוסיות תאי מערכת החיסון צוינו, כאשר מבוגרים הראו פרופורציות גבוהות יותר של תת-סוגים שונים של מונוציטים ותאי T משופעלים אך רמות נמוכות יותר של תאי T ו-B נאיביים.
ניתוח האורך של המחקר גילה שההבדלים הללו נמשכו לאורך זמן, והשפיעו על דינמיקת העומס הנגיפי, טיטר הנוגדנים והתגובה החיסונית. באופן ספציפי, המשתתפים הגדולים לא רק שמרו על רמות גבוהות של הנגיף זמן רב יותר, אלא גם הראו תנודות משמעותיות יותר ברמות הנוגדנים לאורך זמן. בנוסף, ניתוח תאי חיסון על ידי CyTOF הדגיש כי עם העלייה בגיל, סוגי תאי חיסון מסוימים, לרבות קבוצות מונוציטים שונות ותאי הורגים טבעיים מובחנים, גדלו, דבר המצביע על שינויים בהרכב מערכת החיסון ובתפקוד עם הגיל.
שינויים ברמות הציטוקינים והכימוקינים שנמדדו בסרום של המשתתפים הדגישו עוד יותר את השפעת ההזדקנות על התגובה החיסונית. אנשים מבוגרים הראו רמות גבוהות של סמנים דלקתיים באשפוז בבית החולים, שהיו קשורים לתוצאות מחלה חמורות יותר.
יתרה מכך, הניתוח התרחב למיקרוביום האף ולביטוי גנים בדרכי הנשימה העליונות, וחשף שינויים הקשורים לגיל בהרכב החיידקים ובפעילות הגן המארח. ניכרו שינויים באיתות קולטן דמוי אגרה ובמסלולים חיסוניים אחרים, מה שמצביע על כך שמבוגרים מבוגרים חווים מודולציות חיסוניות שונות, ואולי משפיעות על רגישותם לתוצאות חמורות.
