מרסלה מאוס, MD, PhD, מנהלת התוכנית האימונותרפית הסלולרית והסופר הבכיר של פאולה ג'יי אוקייף, הוא הסופר הבכיר וסטפני ביילי, PHD, HANA Takei, giulia giulia, אסקוב, מפרסמים את המדע המשותף, אם מדובר במדעי הרפואה, אם מדובר במדעי השותף, במדעי השותפים, במדעי המדע, "Scationers", תאי CAR-T של CD28 מדגימים הישרדות, יעילות ועמידות מוגברת במודלים של גידולים מרובים. "
ש: איך היית מסכם את המחקר שלך לקהל שכבות?
תאי קולטן אנטיגן כימריים (CAR) -T הם טיפול סרטן מבטיח העשוי מתאי ה- T של המטופל עצמו, אשר מתוכנת מחדש כדי להילחם בסרטן שלהם. אחת המגבלות של טיפול בתאי CAR-T היא היכולת של תאים אלה לשרוד מספיק זמן כדי למקד לגידול כולו.
לאחר שהוזרקו בחזרה לחולה, תאי CAR-T נוטים להתרחב במהירות כאשר הם מופעלים על ידי תאי הגידול, אך בסופו של דבר מתים בגלל תהליך טבעי הנקרא מוות של תאים הנגרמים על ידי הפעלה.
גילינו דרך לשנות את תאי CAR-T כך שהם יכולים להימנע באופן חלקי על מוות תאים הנגרם על ידי הפעלה, המאפשר להם לחיות יותר ולשפר טוב יותר להילחם מהגידול.
ש: איזו שאלה חקרת?
מחקר זה היה מעקב אחר המחקרים שפורסמו בעבר, בהם מצאנו כי INFG נחוץ לתאי CAR-T להרוג תאי גידול מוצקים, אך לא סרטן דם.
IFNG הוא ציטוקין שמשתחרר מתאי CAR-T (ותאי T רגילים) כאשר הם מופעלים שמעוררים דלקת. אם משתחרר יותר מדי IFNG, זה יכול לגרום לרעילות בחולים. לכן יצרנו תאי CAR-T שלא שחררו את IFNG.
בסרטן הדם זה הוביל לירידה בדלקת מבלי להשפיע על מידת ההשתתפות של תאי CAR-T הורגים את הגידול. עם זאת, בגידולים מוצקים, תאי CAR-T שלא שחררו IFNG לא הרגו גם תאי גידול.
בשני המקרים, תאי CAR-T שלא משחררים את IFNG נטו להתרחב יותר ולחיות זמן רב יותר-שני מאפיינים שיועילו ליעילות תאי CAR-T.
במחקר זה יצרנו תאי CAR-T שעדיין משחררים IFNG (כדי לשמור על יכולתם להרוג גידולים מוצקים) אך ממשיכים להתרחב יותר ולחיות יותר זמן, כאילו הם לא משחררים את IFNG.
ש: באילו שיטות או גישה השתמשת?
השתמשנו ב- CRISPR/CAS9 כדי להפיל את הביטוי של הקולטן IFNG (IFNGR) בתאי CAR-T. ללא קולטן זה, ל- IFNG אין דרך לאותת לתא- T-T.
השתמשנו בתאי T מתורמים בריאים כדי ליצור את תאי CAR-T של IFNGR-Knockout ובדקנו את תפקודם בתגובה לקווי תאי סרטן במנה.
הזרמנו גם תאי CAR-T אלה לעכברים עם גידולים כדי להדגים את ההתמדה והתפקוד שלהם משופרים במודל פרה-קליני.
ש: מה מצאת?
מצאנו כי דחיקת IFNGR בתאי CAR-T הגבירה את התרחבותם, ההתמדה והפעילות האנטי-גידולית הן במנות והן במודלים של עכברים, תוך שיפור יעילותם ועמידותם.
תאי CAR-T שלא הצליחו להגיב לאיתות IFNG עברו פחות מוות של תאים לאחר ההפעלה-כלומר מחיקת IFNGR מונעת את דעיכת תאי CAR-T.
בסך הכל, זה הוביל להגברת היעילות וההתרחבות של תאי CAR-T במודלים מרובים של גידולים מוצקים.
ש: מה ההשלכות?
ממצאים אלה מראים כי דחיקת IFNGR מתאי CAR-T ישפרו את יעילותם למיקוד כל סוג גידול על ידי הארכת ההישרדות שלהם ולאפשר להם להרוג יותר תאים סרטניים.
ש: מהם הצעדים הבאים?
אנו מקווים ליזום ניסוי קליני של תאי CAR-T אלה בחולים עם גידולים מוצקים, בין אם בשיתוף עם חברה או כמאמץ ספין-אאוט.
מחבר: בנוסף למוס, ביילי, טייקי ואסקובר, מחברים אחרים מגנרל המוני בריגהם כוללים את מייקל סי קאן, אמנדה א. בופארד, תמינה קינקה, ולנטינה מ. קורנל גראווט, אלי פ. דארנל, שארלוט א. גרהאם, מארק ב. לייק, פליקס קורל וטרישה ר. ברגר.
