בראיון עיתונות גנומי מקיף שפורסם ב רפואת מוחד"ר מייקל סי אולדהם חולק את מסעו הלא שגרתי ממנהל הפרסום למדעי המוח החישוביים ותרומותיו פורצות הדרך להבנת הארכיטקטורה התאית והמולקולרית של המוח האנושי באמצעות ניתוח דחיסת גנים.
משדרת מדיסון למדעי המוח המולקולריים
דרכו של ד"ר אולדהם למדעי המוח היה כל דבר מלבד ישיר. לאחר שסיים את לימודיו באוניברסיטת דיוק בגיל 20 עם מיקוד טרום רפואי, הוא מצא את עצמו לא מסוגל להתחייב לבית ספר לרפואה, והכיר בכך שהוא חסר הרצון המהותי לטפל בחולים. בעקבות סיבוב בתעשיית הפרסום של סן פרנסיסקו במהלך תנופת הדוט-קום, הקסם שלו מהתפתחות בשפה האנושית ומה מבדיל את המוחות האנושיים מאלה של קרובי משפחתנו הקרובים ביותר הובילו אותו לאקדמיה.
"השינויים הגנטיים שהולידו את המוח האנושי המודרני היו הזרז לחיים כפי שאנו מכירים זאת", משקף ד"ר אולדהם בראיון. שאלה מהותית זו גרמה לו להמשיך לתואר שלישי ב- UCLA, שם הוא יגלה תגליות שממשיכות לעצב את מחקר מדעי המוח כיום.
ניתוח רשת דחיסת גנים חלוצית
בעבודה עם ד"ר דן גסווינד ב- UCLA ובביו-סטיטיסטיקאי ד"ר סטיב הורבת ', ד"ר אולדהם ביצע את הניתוח הראשון הכולל הגנום של השתתפות תעתיק במוח האנושי. רגע היוריקה שלו הגיע כשהבין כי דפוסים חוזרים ונשנים של פעילות גנים בדגימות מוח תואמים חתימות תעתיקיות מסוגי תאים שונים.
"וריאציה בהרכב הסלולרי של דגימות רקמות בתפזורת צריכה בהכרח להניע את ההשתתפות של סמנים לסוגי תאים שונים", מסביר ד"ר אולדהם. תובנה זו, שפורסמה ב- Nature Neuroscience בשנת 2008, הדגימה כיצד ניתוח ביטוי משותף של גנים יכול לחשוף סמנים מיטביים של סוגי תאים ומדינות-עקרון שעדיין מהווה את התזה המרכזית למעבדה שלו ב- UCSF.
הגישה, המכונה ניתוח רשת משוקללת של רשת גנים משוקללת (WGCNA), הפכה לטכניקת אבן יסוד במחקר הגנומיקה. בניגוד לניתוח ביטוי דיפרנציאלי מסורתי שמשווה גנים בודדים בין קבוצות, WGCNA מזהה דפוסים חזקים של פעילות גנים מתואמת במערכות ביולוגיות. מתודולוגיה זו הוכיחה עוצמתית במיוחד להבנת רקמות מורכבות כמו המוח, בהן סוגי תאים מרובים מתקשרים בדרכים מורכבות.
מהתפתחות מוח לגידולים במוח
המחקר המוקדם של ד"ר אולדהם התמקד בניתוח דפוסי פעילות גנים במוחם של בני אדם ומינים אחרים. מאמצים אלה זיהו שינויים בביטוי גנים משמעותי מבחינה תפקודית בגליה הרדיאלית האנושית (Nature, 2014), interneurons (Cerebral Cortex, 2018), ואסטרוציטים (Nature Neuroscience, 2018), תוך הצגת שיטות חדשות לצבירה והשוואה של דפוסים של פעילות גנים בין מערכות ביולוגיות.
לאחרונה, המיקוד המחקרי שלו עבר מללמוד מה שמייחד את המוח האנושי להתמודדות עם אחת המחלות המאתגרות ביותר של הרפואה: גליומות ממאירות. כחבר סגל במחלקה לניתוחים נוירולוגיים של UCSF ובמרכז הגידול במוח, הוא מיישם את גישותיו החישוביות על גידולים מוחיים הטרוגניים ידועים לשמצה.
הצוות שלו ניתח דפוסי פעילות גנים מיותר מ -17,000 דגימות מוח אנושיות, כולל כ -10,000 דגימות גליומה ממאירה ו -7,000. התחייבות מסיבית זו הובילה להתפתחות של אומיקון (Theomicon.ucsf.edu), פלטפורמה שנועדה להפוך את דפוסי פעילות הגנים במערכי נתונים מורכבים אלה לנגישים לקהילת המחקר הרחבה יותר. המשאב מכיל למעלה מ 100,000 מודולי ביטוי גנים של גנים אשר התאפיינו בהרחבה באמצעות ניתוח העשרה עם אלפי מערכות גנים אוצרות, ומספק לחוקרים ברחבי העולם תובנות חסרות תקדים לגבי תפקוד מוח ותפקוד לקוי.
על ידי השוואה בין דפוסים של פעילות גנים בין מוח אנושי רגיל לגליומות ממאירה, ד"ר אולדהם וצוותו מציינים שינויים מולקולריים לשחזור רב בסוגי תאים ספציפיים של מיקרו -סביבת הגליומה, כולל תאי כלי דם ונוירונים. חתימות מולקולריות אלה מספקות הזדמנויות לפיתוח סמנים ביולוגיים חדשים ואסטרטגיות טיפול ממוקדות לחולי גליומה. לדוגמה, סמני משטח תאים של כלי הדם של גליומה מספקים 'מיקוד' מולקולרי פוטנציאלי למיקוד לגליומות דרך זרם הדם.
מתעמת עם משבר ההתרבות
מעבר למחקר העיקרי שלו, ד"ר אולדהם דאג יותר ויותר למה שהוא מתאר כמשבר ההתרבות של המדע. "אם מרבית הממצאים שאנו עוסקים לייצר לא ניתן לשכפל באופן בלתי אפשרי, מה הטעם?" הוא שואל, ומדגיש אתגר המשתרע הרבה מעבר למדעי המוח.
תגובתו הייתה לקחת תפקידי מנהיגות העוסקים בסוגיות מערכתיות אלה. כסגן יו"ר ועדת הסנאט האקדמי של UCSF לספריה ותקשורת מדעית, הוא השיק כוח משימה PAN-UCSF בנושא נתוני מחקר וסטנדרטיזציה של מטא נתונים. בעוד שהנושא עשוי להישמע טכני, ד"ר אולדהם מדגיש את חשיבותו הקריטית: סטנדרטים אלה הם תנאים מוקדמים חיוניים למדע פתוח ושחזור יותר, ייצוג ידע ביו -רפואי מדויק יותר ושיתוף פעולה יעיל יותר.
"למרות שישנם גורמים רבים המשפיעים על ההתרבות של ממצאי המחקר שפורסמו, אין שום סיבה באופן עקרוני מדוע אסור לשחזר ניתוח נתונים לחלוטין", מציין ד"ר אולדהם. "על ידי סטנדרטיזציה של האופן בו אנו מארזים ומתארים את נתוני המחקר שלנו, אנו יכולים להאיץ גילוי וניתוח נתונים, כולל שימוש בבינה מלאכותית. באופן כללי יותר, חבילות נתונים סטנדרטיות עם מזהים מתמשכים יכולים לשמש אבני בניין לתשתיות טכנולוגיות חדשות כדי למודרניזציה של תקשורת מדעית סביב ניתוח נתונים לשחזור."
הצד האנושי של גילוי מדעי
הראיון חושף תובנות אישיות שעיצבו את מסלול הקריירה של ד"ר אולדהם. החלטתו לבלות שנתיים נוספות בבית הספר לתארים מתקדמים לאחר הפרסום הגדול הראשון שלו-בחירה חלק שנחשבו "אגוזים"-הועברו במאמר שני, אפילו יותר השפעה, שהבטיח את בחירתו כעמית סגל סנדלר של UCSF. עמדה יוקרתית זו סיפקה לו עצמאות ומימון מיידית להקמת מעבדה משלו.
כשלא מקדמים את מדעי המוח, ניתן למצוא ד"ר אולדהם על שבילי מחוז מארין, שם הוא גר, לעתים קרובות הולך לבדו ואבד במחשבה. הוא מקיים חברויות קרובות מימי הפרסום שלו בסן פרנסיסקו, תוך הקפדה על המוטו שלהם: "ABC (תמיד חוגג!)."
במבט קדימה, ד"ר אולדהם רואה את שילוב הנתונים הרב -גביים והרב -מודאליים כחיוני להבנת מורכבות המוח. הוא תומך באסטרטגיות ייצור נתונים סטנדרטיות הממנפות אוטומציה רובוטית ליצירת מערכי נתונים שניתן לשחזור בקנה מידה. ד"ר אולדהם מאמין גם כי מדעי המוח חייבים 'להעיף את המתג' מניתוח תיאורי של מערכות ביולוגיות לניתוח חזוי באמצעות מודלים סטטיסטיים. "יש הבדל גדול בין תיאור מה שאתה חושב שמערך נתונים פירושו לעומת חיזוי מה שתראה במערך הנתונים הבא", הוא אומר.
הראיון העיתונאי הגנומי של ד"ר מייקל סי אולדהם הוא חלק מסדרה גדולה יותר בשם Innovators & Seides המדגישים את האנשים שמאחורי פריצות הדרך המדעיות המשפיעות ביותר של ימינו. כל ראיון בסדרה מציע תערובת של מחקר חדשני והשתקפויות אישיות, ומספק לקוראים מבט מקיף של המדענים המעצבים את העתיד. על ידי שילוב התמקדות בהישגים מקצועיים עם תובנות אישיות, סגנון ראיון זה מזמין נרטיב עשיר יותר שעוסק ומחנך את הקוראים. פורמט זה מספק נקודת התחלה אידיאלית לפרופילים החוקרים את השפעתו של המדען על התחום, תוך נגיעה גם בנושאים אנושיים רחבים יותר. מידע נוסף על מנהיגי המחקר ועל הכוכבים העולים המוצגים במחדשים ורעיונות שלנו – סדרות הראיונות של העיתונות הגנומית ניתן למצוא באתר הפרסומים שלנו: https://genomicpress.kglmeridian.com/.
