דיאטה קטוגנית מגבירה את הרוגע הטבעי של המוח כדי להילחם באפילפסיה

לאחרונה גילוי תאים מחקר חוקר האם התזונה הקטוגנית (KD) יכולה להקל על אפילפסיה.

לימוד: חומצת β-hydroxybutyric המיוצרת על ידי דיאטה קטוגנית צוברת GABA במוח ומגבירה את יחס GABA/גלוטמט לעיכוב אפילפסיה. קרדיט תמונה: SewCreamStudio / Shutterstock.com

רקע כללי

הדיאטה הקטוגנית (KD) היא משטר עשיר בשומן, דל מאוד בפחמימות וחלבונים מספקים. בתזונה זו, אנרגיית התא מופקת מחמצון חומצות שומן וחומצות אמינו, אשר מייצר גופי קטון, כגון אצטואצטט (AcAc) ו-β-hydroxybutyrate (BHB).

יש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר האם ההשפעות הפיזיולוגיות של KD, כגון ירידה בסוכר בדם, רמות כולסטרול ומשקל הגוף, נובעות משינוי בחילוף החומרים באנרגיה או מסינתזה של גופי קטון. בעבר, KD נקשר להשפעות חיוביות על הטיפול בהפרעות מוחיות, כגון מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, הפרעות שינה, טרשת נפוצה ואוטיזם.

אפילפסיה היא הפרעה נוירולוגית שכיחה הפוגעת בכ-1% מאוכלוסיית העולם. אנשים רבים עם אפילפסיה עמידים לתרופות הקיימות כיום לטיפול במצב זה; עם זאת, נמצא כי KD יעיל בטיפול בילדים עם אפילפסיה עמידה.

התקפים אפילפטיים מתרחשים לעתים קרובות עקב ייצור לא מאוזן של נוירוטרנסמיטורים מעוררים ומעכבים כמו גלוטמט וחומצה גמא-אמינו-בוטירית (GABA). חוסר איזון זה בהולכה עצבית מוביל לירי מוגזם של נוירונים במוח, אשר גורם לאחר מכן להתקפים.

GABA נוצר במערכת העצבים המרכזית (CNS) על ידי glutamate decarboxylase 1 (GAD1), שתפקידו העיקרי הוא decarboxylation של גלוטמט בתוך טרמינל האקסון GABAergic. מחקרים קודמים הראו שפעילות אפילפטית בבני אדם תלויה בעיקר בדפולריזציה של GABA; לכן, ניתן להתייחס ל-GABA כאל נוירוטרנסמיטר מעכב.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, עכברים זכרים בני שמונה שבועות הוזנו מ-KD או דיאטה רגילה (ND) במשך 12 שבועות. נקבות עכברים לא שימשו כדי להימנע מהשפעות של שינויים הורמונליים, שהם משמעותיים במהלך ההתבגרות.

לפני תחילת ההתערבות התזונתית, כל העכברים טופלו בפנטטרזול (PTZ), המשמש לגרימת אפילפסיה in vivo. ההתנהגויות הסטריאוטיפיות המתפתחות במהלך התקפים בעכברים נוטרו, וחומרת האפילפסיה נמדדה באמצעות סולם Racine.

ממצאי המחקר

BHB שנוצר מ-KD היה אחראי בעיקר ליעילות האנטי-אפילפטית של משטר דיאטה זה. BHB מגביר את רמות האצטילציה של היסטון H3 ליזין 27 (H3K27Ac) על ידי עיכוב היסטון דאצטילאז 1 (HDAC1)/HDAC2, ובהמשך מקל על השעתוק של סירטואין 4 (SIRT4) וגלוטמט דקרבוקסילאז 1 (GAD1), איזה מעכב הפעלה נוירונלית.

וויסות עלייה של SIRT4 מוביל ל-decarbamylase של glutamate dehydrogenase (GDH). יתר על כן, BHB משבית את GDH וצובר גלוטמט, שנדרש לייצור GABA.

BHB גם מעלה ויסות GAD1, מה שמוביל לייצור GABA מגלוטמט. היחס המוגבר של GABA/גלוטמט מקל על אפילפסיה.

הפעלת SIRT4 ו- GAD1 נמצאה חיונית להשפעות האנטי-אפילפטיות של BHB. עכברי הניסוי השליליים של SIRT4 הפגינו עוצמה אנטי-אפילפטית מוגבלת, בעוד BHB הגביר את רמות ה-GABA במוחות של עכברים. העיכוב של GDH ועלייה פרופורציונלית של GABA וגלוטמט עלולים להוביל להשפעה אנטי-אפילפטית מוגבלת.

דרושה רמה גבוהה משמעותית של GABA לעיכוב עצבי, שכן קיימים הרבה נוירוטרנסמיטורים מעוררים, בנוסף לגלוטמט. מחקרים ביונקים הצביעו על כך שגופי BHB וגופי קטון יכולים לתפקד כאותות מולקולריים לעיכוב עירור עצבי.

מחקרים קודמים הוכיחו גם את ההשפעה המעכבת של BHB נגד HDACs Class I, בעוד שה-HDAC1/HDAC2-די-אצטילציה של היסטון בתיווך של HDAC1/HDAC2 גם מווסתת את BHB. ממצאים אלה תומכים בוויסות העל של GAD1 על ידי KD או BHB.

KD שימש לטיפול באפילפסיה עמידה בילדים מאז שנות ה-20; עם זאת, KD, לתקופות ממושכות, עלול לגרום לבעיות במערכת העיכול, תת תזונה, מחלות לב וכלי דם, צמיחה לקויה ואבנים בכליות. ניתן להתגבר על מגבלות אלו על ידי החלפת KD ב-BHB.

מסקנות

נראה כי המנגנון האחראי להשפעות האנטי-אפילפטיות של KD קשור ליכולתה של דיאטה זו להגביר את רמות ה-BHB, אשר לאחר מכן מעלה ויסות SIRT4. מוגברת SIRT4 קשור לפעילויות של אדנוזין דיפוספט (ADP)-ribosyltransferase, de-carbamylase, deacetylase וליפומידאז, אשר מובילות לחילוף החומרים של גלוטמט ו-GABA, יחד עם ויסות הפעילות הנוירונית. בעתיד, יש צורך במודלים גנטיים של אפילפסיה של בעלי חיים כדי לאשר את ההשפעה של KD ו-BHB בהקלה על אפילפסיה.