גנים מסוימים מצמצמים את החומרה ואת הסיכון למוות אצל גברים מבוגרים

במחקר שפורסם לאחרונה ב כתב העת למחלות זיהומיותחוקרים חקרו את תוצאות הדלקת של שלושה וריאנטים חד-נוקלאוטידים (SNVs) שונים של גנים אנטגוניסטים לקולטן Interleukin-1 (IL1RN) בחולי זיהום בתסמונת נשימה חמורה חריפה. המחקר הרטרוספקטיבי שלהם כלל כמעט 2,600 חולי מחלת נגיף קורונה קשה מאומתים בשנת 2019 (COVID-19) והראה שהפלוטיפ IL1RN CTA וה-rs419598 C/C SNV שלו החלישו באופן דרמטי דלקת יתר הקשורה ל-COVID-19, מאפיין של זיהומים חמורים SARS-CoV-2 .

התוצאות שנצפו השתפרו באופן משמעותי בגברים בהשוואה לנשים, כאשר גברים הציגו תמותה מופחתת ב-15% לעומת נשים עם אותו SNV. ממצאים אלו היו קיצוניים ביותר עבור גברים מבוגרים, כאשר חולים עם rs419598 C/C SNV מעל גיל 74 מציגים סיכון תמותה נמוך ב-80% בהשוואה לעמיתיהם שאינם מביעים SNV. מחקר זה הוא אחד הראשונים שהבהירו את הגורמים הגנטיים של הפתולוגיה של COVID-19 ועשוי להוות בסיס להתערבויות עתידיות מותאמות אישית נגד המחלה.

מחקר: וריאנטים של גן אנטגוניסט קולטן אינטרלוקין-1 (IL1RN) מווסתות את תסמונת שחרור הציטוקינים והתמותה של COVID-19. קרדיט תמונה: אדאו / Shutterstock

COVID-19 והסכנות של CRS

מחלת הקורונה 2019 (COVID-19) מייצגת את אחת המגיפות הקשות ביותר בהיסטוריה האנושית, אחראית לכמעט 7 מיליון מקרי מוות ברחבי העולם והותירה מאות מיליוני ניצולים עם תסמינים קליניים ארוכי טווח. במקרים חמורים, תסמונת הנשימה החריפה coronavirus 2 (SARS-CoV-2) עלולה לגרום לאי ספיקת איברים, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS), ואף למוות בקרב 10-20% מהחולים שנפגעו.

מחקרים הראו כי תסמיני COVID-19 חמורים קשורים לעתים קרובות לרמות גבוהות של ציטוקינים בפלזמה, במיוחד אלה של אינטרלוקין 1β (IL-1β), IL-2 ו-IL-6. לרוע המזל, מספר תרופות אימונותרפיות, כולל אלו המשמשות לטיפול ב-COVID-19, היו מעורבות בביטוי יתר של ILs אלה, מצב דומה לתסמונת שחרור ציטוקינים (CRS). עבודה קודמת של קבוצת המחקר הנוכחית זיהתה שהפלוטיפים של IL1RN המכילים את גרסאות rs419598, rs315952 ו-rs9005 חד-נוקלאוטידים (SNVs) יכולים לשנות את חומרת דלקת מפרקים ניוונית ודלקת מפרקים שגרונית על ידי החלשת דלקת יתר.

לרוע המזל, תפקידה של הגנטיקה בפתולוגיה של COVID-19 עדיין לא מובן. המחקר הנוכחי שואף להאיר אור על פער הידע הזה על ידי חקירת תפקידו של IL1RN SNP בזיהומים בינוניים עד חמורים של COVID-19.

לגבי המחקר

מחקר קודם של הקבוצה הנוכחית זיהה את הקשרים של וריאנטים גנטיים של IL1RN עם תוצאות של דלקת מפרקים ניוונית ודלקת מפרקים שגרונית. הוא גילה ששלושה SNVs (rs419598, rs315952 ו-rs9005) שיפרו את תוצאות המחלה באמצעות מנגנוני הפחתת דלקת יתר. המחקר הנוכחי נועד לחקור אם אותם וריאנטים גנטיים יכולים לשפר את תוצאות COVID-19 בשל התפקיד המרכזי של דלקת יתר בפתולוגיה חמורה של COVID-19.

המחקר הוא מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי הכולל נתונים ממטופלים מבוגרים (19+) שאושפזו בבית החולים טיש, ניו יורק, ארצות הברית, בין מרץ 2010 למרץ 2021. פרופילי הציטוקינים של חולים אלה הושוו מול גיל בריא, מין ומין בריא. בקרות תואמות לאינדקס מסת הגוף (BMI) ללא היסטוריה קלינית של חשיפה ל-COVID-19. מבחני תגובת שרשרת של טרנסקריפטאז-פולימראז בזמן אמת (RT-PCR) שימשו כדי לאשר את מצב וחומרת ה-COVID-19. מקורות הנתונים כללו נתונים סוציו-דמוגרפיים (מין, גיל, גזע ומוצא אתני) ונתונים רפואיים שהתקבלו מרישומי בית החולים ודגימות דם שנזרקו מ-COVID-19 (למיצוי פלזמה). הפקת הנתונים כללה רצפים של גנום שלם (כיסוי נמוך) של הדם של המשתתפים. מסד הנתונים gencove.org שימש להערות גנוטיפים נפוצים של SNV עבור כל דגימה רציפה.

שלושה גנוטיפים של IL1RN, כלומר rs419598, rs315952 ו-rs9005, היוו את המוקד של מחקר זה וחולצו מדגימות הפלזמה של החולים במהלך טיפול שגרתי ב-COVID-19. עם זאת, מכיוון שמספר ציטוקינים בעלי עניין לא נכללו בטיפול השגרתי, דגימות פלזמה מ-359 משתתפי מחקר שנבחרו באקראי והבקרות התואמות לדמוגרפיה חולצו בנוסף ועברו מבחן ריבוי אנזים מקושר אימונוסורבנטי (ELISA).

"ציטוקיני הפלזמה IL-1β, IL-2 ו-IL-6 נקבעו על ידי בדיקה שפותחה על ידי ARUP Laboratories (Salt Lake City, UT) ואושרה על ידי משרד הבריאות של מדינת ניו יורק."

סטטיסטיקות סיכום שימשו כדי לאסוף ולנתח משתנים דמוגרפיים ומצבי תמותה מסווגים לפי מין, גזע/אתניות וגיל. מבחנים פרמטריים חד משתנים חושבו כדי להעריך את תוצאות ה-CRS והתמותה עבור כל קטגוריה. השוואות בין סיכוני התמותה של גנוטיפים שונים נערכו באמצעות רגרסיות לוגיסטיות רב-משתניות, תוך התאמה למין ולגיל.

ממצאי המחקר

המחקר הנוכחי כלל תיעוד של 2,589 מטופלים מאושפזים ומספר שווה של קבוצות ביקורת תואמות גיל, מין ו-BMI. משתתפי המחקר הציגו גיל ממוצע של 61.2 שנים, BMI ממוצע של 30.43, וכללו 53.3% גברים.

"נתוני הגנוטיפים IL1RN rs419598, rs315952 ו-rs9005 היו זמינים עבור כל החולים. סמנים ביולוגיים שצוינו בתיעוד הקליני של בית החולים האלקטרוני (EHR) עבור IL-1β, IL-2 ו-IL-6 היו זמינים עבור 642, 645 ו-1229 נבדקים, בהתאמה, בעוד שסמנים דלקתיים אחרים בפלזמה היו זמינים עבור יותר מ-2000 נבדקים. ”

ניתוחי ELISA וציטוקינים גילו כי בהשוואה לבקרה בריאה, חולי COVID-19 הציגו רמות גבוהות משמעותית של ציטוקינים (IL-1α, IL-5, IL-8, IL-17, IL-1β, IL-2, IL-1Ra , IL-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α), אינטרפרון-α וגורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF)). באופן מדאיג, רמות של IL-6, IL-1Ra, IL-8 ו-IL-10 נמצאו גבוהות ביותר מפי 10 מערכי הביקורת הבסיסית. סמנים דלקתיים, כולל CRP, פרוקלציטונין, D-dimer ופריטין, הוגברו באופן דומה.

מתוך החולים שנכללו, 397 (15.3%) מתו במהלך הטיפול, כאשר גיל (ישיר), מין (זכר בסיכון גבוה יותר) ו-BMI (ישיר) הראו קשר לתמותה הקשורה ל-COVID-19.

"סמנים ביולוגיים דלקתיים הקשורים ל-RS היו מוגברים בשני החולים ששרדו ומתו; עם זאת, לחולים שנפטרו היו רמות גבוהות משמעותית של IL-6, CRP, פרוקלציטונין, פריטין ו-D-דימר, כמו גם רמות מופחתות של רכיבי המשלים C3 ו-C4.

באופן מפתיע, נשאים של ההפלוטיפ IL1RN CTA-1/2 (אחד או שניים של ההפלוטיפ CTA) הציגו ריכוזי סמן דלקתי מופחתים באופן משמעותי (למעט IL-1Ra, שהוגדל בחולים אלו) בהשוואה לחולים ללא הגנוטיפ. למרבה המעודד, נמצא כי ההפלוטיפ CTA מעניק ירידה של 40% בסיכון לתמותה הקשורים ל-COVID-19 בגברים מעל גיל 74. עם זאת, לא נחשפו קשרים עם BMI. כאשר העריכו כל IL1RN CTA SNV בנפרד, חולי rs419598 C/C SNV הפגינו ריכוזי סמנים דלקתיים מופחתים משמעותית בהשוואה לעמיתיהם C/T או T/T.

השוואה בין גברים לנשים מגלה שבעוד שלא ניתן להבחין ברוב תוצאות הסמנים הביולוגיים והתמותה בין המינים, נמצא כי IL1RN rs419598 C/C SNV קשור לירידה במגמת התמותה בגברים בכל קבוצות הגיל הנכללות. בגברים מעל גיל 74, במיוחד, גנוטיפ זה היה קשור לירידה של 80% בתמותה, מה שמדגיש את תפקידה של דלקת יתר בהתקדמות חמורה של COVID-19.

מסקנות

המחקר הנוכחי מדגיש שהפלוטיפ IL1RN CTA, במיוחד בשילוב עם הגנוטיפ rs419598 C/C, הפחית באופן משמעותי את ה-CRS בחולים (ללא קשר למין) בזיהומים חמורים של COVID-19 והפחית משמעותית את התמותה בגברים.

"אנו מראים כי במקביל לירידה בייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים, ההפלוטיפ IL1RN CTA ו-rs419598 C/C SNV קשורים לרמות מוגברות של תוצר הגן האנטי דלקתי שלו IL-1Ra. הנתונים שלנו מספקים עדות גנטית לכך שהפעלת ה-inflammasome ומסלול IL-1 היא פרוקסימלית במפל הדלקתי של הציטוקינים המערכתית. הוויסות שלו על ידי IL-1Ra, חלבון אנדוגני אנטי דלקתי, ושיחות צולבות פוטנציאליות עם IFN דורשים הסבר נוסף כדי לקדם את ההבנה והטיפול בזיהום SARS-CoV-2."