באמצעות טכניקות רצף, חוקרים קשרו 51 מוטציות ב-DNA המיטוכונדריאלי עם טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), הפרעה נוירולוגית ניוונית חשוכת מרפא שמובילה לניוון שרירים ושיתוק. 13 מהמוטציות הגדילו את הסיכון ל-ALS, בעוד ש-38 היו מגנות. המחקר מצביע על כך שמוטציות אלו עשויות להיות חשובות עבור בדיקות ומחקר עתידיים על ALS.
מאמר על המחקר מתפרסם בכתב העת שריר ועצב.
כדאי לזכור שלמיטוכונדריה, האברונים המייצרים אנרגיה לתאים, יש DNA משלהם (mtDNA), שעובר בירושה אך ורק מהאם. מוטציות ב-mtDNA יכולות לגרום למספר מחלות, שכמעט כולן משפיעות על תהליכים עצביים-שריריים.
החוקרים ניתחו 1,965 גנומים של חולי ALS ו-2,547 בקרות שאינן ALS. הגנום של חולי ALS סופקו על ידי קונסורציום ALS של מרכז הגנום של ניו יורק, רשת של קלינאים, מדענים בסיסיים, גנטיקאים וביולוגים חישוביים מ-45 מוסדות במספר מדינות המיישמים רצף גנום שלם וגנומיקה תפקודית לחקר ה-ALS.
"ציינו שהמחקר שלנו היה הראשון ששייך מוטציות של גנום מיטוכונדריאלי ל-ALS. ביצענו ניתוח מעניין המבוסס על גישה כמותית. קשה להשיג מדגם גדול ל-ALS. הנתונים שלנו היו מחולים בארה"ב שסבלו בעיקרם אבות לבנים השכיחות של ALS היא הגבוהה ביותר בקרב לבנים, על פי הספרות המדעית, למרות שכיחות נמוכה, המחלה בדרך כלל לוקחת את הרוב צורה חמורה, שהיא ALS בולברי," אמר מרסלו בריונס, המחבר הראשון של המאמר, לאגנסיה FAPESP. הוא פרופסור בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה הפדרלית של סאו פאולו (EPM-UNIFESP) בברזיל ומומחה לגנומיקה וביולוגיה מולקולרית.
בריונס, שהוא סופר מתכתב לצד ג'יימס בראוץ', חוקר במכללת פן סטייט לרפואה בארה"ב, הדגיש את חשיבות הממצאים שלהם.
אנחנו לא אומרים שהמוטציות האלה גורמות למחלה, רק שהן קשורות וצריכות להיות חלק מפאנל האבחון. בעתיד, הם יכולים להיות שימושיים למחקרי ריפוי גנטי. היינו קפדניים עם הנתונים והשתמשנו בערכים גבוהים בעלי מובהקות סטטיסטית".
ג'יימס בוץ', חוקר, מכללת פן סטייט לרפואה
רב תחומי
הקבוצה ניתחה את mtDNA, שהוא ייחודי מכיוון שהוא עובר בירושה אך ורק מהאם, בעוד שה-DNA הגרעיני עובר בירושה משני ההורים. גורמים גנטיים תורשתיים הם הגורם העיקרי למקרי ALS – רק 10% נובעים מפגם גנטי. בפועל, הנוירונים של המטופל מתכלים או מתים, ומפסיקים "לשלוח מסרים" לשרירים.
בברזיל, קיימים מעט מחקרים אפידמיולוגיים של ALS. שכיחות המחלה מוערכת ב-0.9-1.5 מקרים לכל 100,000 תושבים בשנה. התסמינים מופיעים בדרך כלל לאחר גיל 55.
החוקרים השתמשו בגישה המכונה מחקר אגודות גנום רחב (GWAS) כדי לזהות וריאציות גנטיות קטנות הנקראות גרסאות נוקלאוטיד בודדות (SNVs). הם השוו את תדירות SNV והגיעו למסקנה ש-SNV ספציפי יכול להיות קשור ל-ALS אם הוא נפוץ משמעותית בחולים מאשר בביקורת.
כפי שהוזכר לעיל, 13 SNVs היו קשורים לסיכון מוגבר ל-ALS. הם אותרו בעשרה גנים – HV1, HV2, HV3, RNR1, ND1, CO1, CO3, ND5, ND6 ו CYB. 38 המוטציות המגנות אותרו בגנים HV1, HV2, HV3, RNR1, RNA2, ND1, ND2, CO2, ATP8, ATP6, CO3, ND3, ND4, ND5, ND6 ו CYB. לכל ה-SNVs היו ערכי p נמוכים מ-10-7 (0.0000001).
ל-SNVs הקשורים לסיכון מוגבר ל-ALS היו יחסי סיכויים גבוהים מ-1; ל-SNVs המגינים היו יחסי סיכויים נמוכים מ-1. יחס סיכויים הוא פרמטר סטטיסטי המשמש באפידמיולוגיה כדי להעריך את הסיכויים (ההסתברות) לאירוע עבור קבוצה חשופה.
ערך P (ערך הסתברות) הוא ההסתברות לקבל את תוצאות הדגימה עקב מקרה. ככל שערך ה-p קטן יותר, כך ההוכחות לכך שהתוצאות משמעותיות יותר ולא נובעות מקריות. בביולוגיה, ערך p של פחות מ-0.05 נחשב למשמעותי.
תורשה מנדליאנית לא תמיד נצפית ב-ALS, שם תורשה חוץ-גרעינית או ציטופלזמית, במיוחד באמצעות מוטציות ב-mtDNA, היא תכופה. זוהי סיבה נוספת לרלוונטיות של המחקר.
"מכיוון שחיפשנו אסוציאציות, השתמשנו ב-GWAS כדי להקים פאנל של מועמדים כנקודת מוצא לכל מי שמעוניין בזיהוי מטרות לטיפול. לאחר מכן נערך מחקר על קשרים סיבתיים", אמר פרננדו אנטונלי, פרופסור למתמטיקה שימושית ב- UNIFESP ומחבר שותף של המאמר.
עם ז'ואאו הנריקה קמפוס, אז מועמד לדוקטורט, והביולוגית רנטה קרמונה אי פריירה, הקבוצה בחרה להשתמש ב-GWAS במחקר. "כשז'ואאו הצטרף למעבדה, התחלנו לבחון טכניקות חדשות, כולל GWAS, שהיה בשימוש נרחב באותה תקופה. ז'ואאו היא אחות מיומנת ולמדה להשתמש בכלים האלה, שהחלטנו למנף במחקר. עבד כצוות רב-תחומי באמת מאז שנת 2000", אמר אנטונלי.
החוקרים הברזילאים רוצים כעת לנתח את הנתונים הזמינים באמצעות בינה מלאכותית. הם גם מתכננים לרצף דגימות מקבוצה של חולים ברזילאים ולהתווה את התוצאות מול 51 המוטציות שהתגלו במחקר.
