גרסת גלולות יומית של טיפול ב- GLP-1 מציגה ירידה חזקה במשקל של 72 שבועות ושיפורים מטבוליים, ומציעה אלטרנטיבה מעשית להזרקה.
מחקר: Orforglipron, אגוניסט קולטני GLP-1 של מולקולה קטנה אוראלית לטיפול בהשמנה. קרדיט תמונה: תמונות CI / Shutterstock
במחקר שנערך לאחרונה בפורסם ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנדצוות חוקרים בינלאומי העריך את היעילות והבטיחות של Orforglipron דרך הפה פעם ביום לעומת פלצבו במשך 72 שבועות בקרב מבוגרים עם השמנת יתר ללא סוכרת.
רֶקַע
יותר מ -2.5 מיליארד אנשים חיים עם עודף משקל או השמנת יתר, ומגדילים את הסיכון למחלות לב, סוכרת ודום נשימה בשינה. נטל נרחב זה תורם להגדלת עלויות הבריאות, הפחתת הפרודוקטיביות ולדאגות הבריאותיות לטווח הארוך.
אגוניסטים לקולטנים דמויי גלוקגון פפטיד -1 (GLP-1) (RAS GLP-1) מפחיתים משקל ומשפרים את הסיכון הקרדיומטבולי, אך רובם ניתנים להזרקה, מה שעלול להרתיע את התחלה והקפדה. אפשרות דרך הפה יעילה יכולה להרחיב את הגישה, לפשט את האחסון ולהתאים את העדפות המטופל.
Orforglipron הוא RA דרך הפה, Molecule Small-Molecule, המיועד לשימוש פעם ביום ללא מגבלות מזון או נוזלים. ניסוי שלב 3 נערך בחסות אלי לילי, שתכנן את המחקר וערך את הניתוחים.
על המחקר
שלב 3 זה, רב-לאומי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, ניסוי ATTACE-1 רשמו מבוגרים עם השמנת יתר ב -137 אתרים בתשע מדינות.
למשתתפים הזכאים היה מדד מסה גוף (BMI) ≥30, או BMI 27 עד <30 עם לפחות סיבוך אחד (יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, מחלות לב וכלי דם או דום נשימה בשינה חסימתית). אי הכללות עיקריות כללו סוכרת ושינוי משקל של יותר מ- 5 ק"ג תוך 90 יום.
אקראיות (3: 3: 3: 4) שהוקצה ל- Orforglipron 6 מ"ג, 12 מ"ג, 36 מ"ג או פלצבו פעם ביום, עם הסלמת מינון מ -1 מ"ג בתחילת הדרך למינון שהוקצה (שבועות 8, 12 ו 20 אבני דרך). כל המשתתפים קיבלו ייעוץ לאורח חיים אינדיבידואלי לשמירה על תזונה מאוזנת ועיסוק בפעילות גופנית.
גורמי ריבוד היו מצב מדינה, מין, וטרום סוכרת (לפי סף גליקמי של איגוד הסוכרת האמריקני (ADA).
נקודת הסיום העיקרית הייתה אחוז השינוי במשקל הגוף בשבוע 72 תוך שימוש באומדן משטר הטיפול המוגדר מראש באוכלוסיית הכוונה לטיפול. העיתון מדווח גם על אומדן יעילות שמניב בדרך כלל אומדנים גדולים יותר של אובדן משקל, ומדגיש את הצורך בהשוואה בין משפט חוצה זהירות. תחת הערכת יעילות זו, ירידה במשקל בשבוע 72 הייתה -7.8% (6 מ"ג), -9.3% (12 מ"ג) ו -12.4% (36 מ"ג), לעומת -0.9% עם פלצבו.
נקודות קצה משניות מפתח בשליטת ריבוי כללו פרופורציות שהושגו ≥5%, ≥10%, ≥15%, ועבור המינונים של 12 מ"ג ו -36 מ"ג בלבד, ≥20%ירידה במשקל; שינויים בהיקף המותניים, לחץ דם סיסטולי, טריגליצרידים וכולסטרול ליפופרוטאין ללא צפיפות (HDL).
אמצעים נוספים כללו לחץ דם דיאסטולי, ליפידים (כולל ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) וליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL), המוגלובין גליזציה (HBA1C), צום גלוקוז ואינסולין, רגישות גבוהה של פרוטאון C-Reactive (HS-CRP) (Supticiom DUAL-TIMPIENTION (DUAL-TIMPIENTION (DUAL-TIMPIENTIE, DUAL (DUAL-TUSTICITITITIVITITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVITIVIE) (DUAL-X) (DUAL- בקבוצת משנה.
משתתפים עם סוכרת טרום סוכרת ממשיכים בשלב הרחבה עד שנתיים נוספות; הדו"ח הנוכחי משתרע על 72 שבועות עבור כל החולים. נעשה שימוש בניתוח משתנות (ANCOVA) ורגרסיה לוגיסטית; נתונים חסרים הוקמו בשיטת הנשירה. ניתוחי בטיחות כללו את כל המשתתפים המטופלים.
תוצאות המחקר
בסך הכל 3127 משתתפים חולקו באופן אקראי (גיל ממוצע, 45 שנים; 64.2% נשים; משקל ממוצע, 103.2 ק"ג; ממוצע BMI, 37.0). מאפייני הבסיס היו מאוזנים בין קבוצות, כאשר 36.0% מהמשתתפים סבלו מקדימים.
השלמת הניסוי הגיעה ל -85.1% בסך הכל, ונעה בין 80.9% (פלצבו) ל 87.5% (Orforglipron 36 מ"ג). התמדה בטיפול לאורך 72 שבועות הייתה גבוהה יותר עם Orforglipron מאשר פלצבו.
בשבוע 72, שינוי משקל ממוצע של אחוזים (הערכת הטיפול-תזונה) היה -7.5% (מרווח ביטחון של 95% (CI), −8.2 עד −6.8) עם 6 מ"ג, −8.4% (95% CI, −9.1 עד −7.7) עם 12 מ"ג, ו- –11.2% (95%, −12.7) עם שבוע 11.4-10. −2.1% (95% CI, −2.8 עד -1.4) עם פלצבו.
כל המנות של Orforglipron היו מעולות (הערכה של הפרש הטיפול (ETD) לעומת פלצבו: −5.5, −6.3 ו- −9.1 נקודות אחוז, בהתאמה; p <0.001).
ספים רלוונטיים קלינית עמדו לעתים קרובות יותר עם Orforglipron: ≥10% ירידה במשקל התרחשה אצל 33.3% (6 מ"ג), 40.0% (12 מ"ג) ו- 54.6% (36 מ"ג), לעומת 12.9% עם פלצבו (p <0.001).
בקבוצת 36 מ"ג 37.3% השיגו BMI <30 ו- 11.1% השיגו BMI <25, לעומת 15.7% ו- 0.9% עם פלצבו.
אירועי קרדיווסקולריים שליליים נדונים היו נדירים בין קבוצות; שלושה מקרי מוות התרחשו במהלך 72 השבועות (שניים בקבוצות Orforglipron ואחת בפלצבו), ללא דפוס המצביע על סיבתיות תרופתית.
הירידה במשקל לאחר 72 שבועות הייתה דומה לזו שנצפתה ב -36 שבועות בניסוי שלב 2 מוקדם יותר, מה שמרמז על אפקט רמה פוטנציאלי לאורך זמן.
תוצאות קרדיומטבוליות וקומפוזיציה
נקודות קצה משניות מרכזיות העדיפו את Orforglipron.
היקף המותניים פחת יותר עם Orforglipron (למשל, −10.0 ס"מ בגובה 36 מ"ג) מאשר פלצבו (-3.1 ס"מ). לחץ הדם הסיסטולי השתפר (Orforgrglipron −5.7 מ"מ Hg לעומת −1.4 מ"מ Hg; Etd -4.2 מ"מ Hg).
טריגליצרידים וכולסטרול שאינו HDL נפלו יותר עם Orforglipron (אחוז שינויים, −14.8% ו- 6.7%) מאשר עם פלצבו (-3.8% ו -1.9%).
היתרונות הנוספים כללו הפחתה בלחץ הדם הדיאסטולי, הכולסטרול הכולל, כולסטרול LDL, כולסטרול VLDL, HS-CRP, יחס מותניים לגובה, HBA1C, גלוקוז צום ואינסולין בצום.
בקרב משתתפים עם סוכרת טרום סוכרת, 74.6% עד 83.7% בקבוצות Orforglipron הגיעו לנורמוגליקמיה עד שבוע 72 לעומת 44.6% עם פלצבו.
בתחום ה- DXA, כ- 73.1% מהירידה במשקל היו מיוחסים למסת השומן, עם ירידה יחסית קטנה יותר במסה הרזה, התואמת את הציפיות בכיתה, בעוד ששומן קרביים גדל ב -7.4% בקבוצת הפלצבו.
בְּטִיחוּת
ממצאי הבטיחות היו בקנה אחד עם הכיתה של RAS GLP-1.
אירועי מערכת העיכול, כמו בחילה, עצירות, שלשול, הקאות ודיספפסיה, היו הנפוצים ביותר, בדרך כלל קלים עד בינוניים, והתרחשו בעיקר במהלך הסלמת המינון.
הפסקת האירועים במערכת העיכול התרחשה אצל 3.5% -7.0% עם Orforglipron לעומת 0.4% עם פלצבו.
תופעות לוואי חמורות התרחשו אצל 3.8% -5.5% (Orforglipron) ו- 4.9% (פלצבו). חמישה אירועי דלקת לבלב קלים שאושרו על ידי שיפוט התרחשו עם Orforglipron; לא דווח על סרטן בלוטת התריס המדולרי.
העלאות טרנסמינאז ≥ פי 10 מהגבול העליון של נורמלי (ULN) היו נדירים והיו להם סיבות אלטרנטיביות; שני מקרים עם סך הכל בילירובין> פעמיים ULN ו- Alanine Aminotransferase> 3 פעמים ULN לא היו בקנה אחד עם פגיעה בכבד הנגרמת על ידי תרופות.
דופק ממוצע גדל בצניעות (+4.3 ל- +5.3 פעימות לדקה) לעומת +0.8 עם פלצבו. אירועים שליליים לב וכלי דם (MACE) היו נדירים בין קבוצות. אירועים הקשורים לכיס המרה ודיססטזיה היו שכיחים אך דיווחו.
מסקנות
Orlflglipron דרך הפה-יומיומית ייצרה ירידה במשקל מובהק סטטיסטית ומשמעותית קלינית, תלויה במינון במשך 72 שבועות, עם שיפורים רחבים בגורמי סיכון קרדיומטבוליים, שינויים חיוביים בין קומפוזיציה של גוף ופרופיל בטיחות המתואם עם RAS GLP-1.
היתרונות שהורחבו ללחץ דם, ליפידים (כולל כולסטרול שאינו HDL ו- LDL), גליקמיה ו- HS-CRP, עם שיעורי נורמוגליקמיה גבוהים יותר בקרב אלה עם טרום סוכרת.
אירועי מערכת העיכול היו ההשפעות השליליות השכיחות ביותר והיו בדרך כלל קלות עד בינוניות.
גודל הירידה במשקל היה נמוך מזו שבדרך כלל דיווח עם סמגלוטיד שבועי הניתן להזרקה או טירזפטיד; עם זאת, שיפורי סמן ביולוגי היו דומים באופן נרחב, והדגישו את הרלוונטיות הקלינית של השגת הפחתה במשקל של 10% לפחות.
ממצאים אלה תומכים בטיפול RA GLP-1 דרך הפה כאופציה מעשית למבוגרים עם השמנת יתר שמעדיפים כדורים או חסרי גישה לזריקות. מגבלות המפתח כוללות היעדר משווה פעיל וניתורי הכללת BMI שאולי לא משקפים בצורה אופטימלית סיכון הקשור בשומן בכל אבות האבות.
יש צורך במחקר נוסף כדי לאשר תוצאות ובטיחות לטווח הארוך בין אוכלוסיות מגוונות.
