בגישה חדשה לחלוטין לטיפול בסרטן, מהנדסים ביו -רפואיים באוניברסיטת נורת'ווסטרן הכפילו את יעילות הכימותרפיה בניסויים בבעלי חיים.
במקום לתקוף ישירות סרטן, האסטרטגיה הראשונה מסוגה מונעת תאי סרטן להתפתח לעמוד בטיפול-מה שמקל על המחלה למקד עם התרופות הקיימות. לא רק שהגישה ניגבה באופן מלא את המחלה עד סיום קרוב לתרבויות סלולריות, אלא שהיא גם הגדילה באופן דרמטי את היעילות של כימותרפיה במודלים של עכברים של סרטן השחלות האנושיות.
המחקר פורסם היום (22 ביולי) ב המשך האקדמיה הלאומית למדעים.
"תאי סרטן הם מתאמים נהדרים", אמר Vadim Backman של נורת'ווסטרן, שהוביל את המחקר. "הם יכולים להסתגל כמעט לכל דבר שנזרק עליהם. ראשית, הם לומדים להתחמק ממערכת החיסון. ואז, הם לומדים כיצד להתאים יותר לכימותרפיה, אימונותרפיה והקרנות. כאשר הם מתנגדים לטיפולים אלה, הם חיים יותר ולרכוש מוטציות. לא התכוונו להרוג ישירות תאים סרטניים.
Backman הוא פרופסור למשפחת SACHS הנדסה ביו -רפואית ורפואה בבית הספר להנדסה מק'קורמיק של נורת'ווסטרן, שם הוא מכוון את המרכז לגנומיקה פיזית והנדסה. הוא גם חבר במרכז הסרטן המקיף של רוברט ה. לורי באוניברסיטת נורת'ווסטרן, במכון לתהליכי כימיה של חיים והמכון הבינלאומי לננו -טכנולוגיה.
כרומטין הוא המפתח להישרדות הסרטן
לסרטן יש הרבה תכונות ייחודיות, אך תכונה אחת עומדת בבסיס כולם: יכולתו הבלתי נלאית לשרוד. אפילו כאשר היא מופגזת על ידי מערכת החיסון וטיפולים רפואיים קשים, סרטן עלול להתכווץ או להאט את צמיחתו, אך לעיתים רחוקות הוא נעלם. בעוד שמוטציות גנטיות תורמות להתנגדות זו, מוטציות מתרחשות לאט מדי כדי להסביר את תגובת ההישרדות המהירה של תאי הסרטן.
בסדרת מחקרים גילו Backman וצוותו מנגנון בסיסי שמסביר יכולת זו. הארגון המורכב של חומר גנטי, המכונה כרומטין, מכתיב את יכולתו של סרטן להסתגל ולשרוד לנוכח התרופות החזקות ביותר.
כרומטין – קבוצה של מקרומולקולות הכוללות DNA, RNA וחלבונים – קובעת אילו גנים מודחקים או מתבטאים. כדי להתאים לשני מטרים של ה- DNA המרכיב את הגנום בתוך מאה ממאה מילימטר של שטח בתוך גרעין התא, הכרומטין ארוז מאוד הדוק.
באמצעות שילוב של הדמיה, הדמיות, דוגמנות מערכות וניסויים in vivo, הצוות של Backman גילה כי הארכיטקטורה התלת מימדית של אריזה זו לא רק שולטת אילו גנים מתבטאים וכיצד התאים מגיבים ללחץ, אלא גם מאפשרת לתאים לקודד פיזית זיכרונות של דפוסי שעתוק גנים לגיאומטריה של האריזה עצמה.
סידור התלת מימד של הגנום פועל כמו מערכת למידה עצמית, בדומה לאלגוריתם למידת מכונה. כפי שהוא לומד, סידור זה מתמודד כל הזמן מחדש לאלפי תחומי אריזת כרומטין ננוסקופיים. כל דומיין מאחסן חלק מהזיכרון התמלול של התא, המכתיב כיצד התא מתפקד. לאורך חייו של האדם, נוצרים תחומי כרומטין ספציפיים לתאים אלה, מתחזקים על ידי חוויות סלולריות, מאוחסנות ונכתב מחדש. בעיות בזיכרון התמלול הזה יכולות להוביל למחלות כמו סרטן ומחלת אלצהיימר ועלולות אפילו להניע הזדקנות.
במקרה של סרטן, כאשר אריזת הכרומטין מופרעת, תא מדגים יותר פלסטיות – או יכולת מוגברת להתאים – המאפשרת להם ללמוד להתנגד לטיפולים כמו כימותרפיה.
תכנות מחדש של כרומטין להגברת הכימותרפיה
במחקר החדש פיתחו Backman וצוותו מודל חישובי חדש המשתמש בפיזיקה כדי לנתח כיצד אריזת כרומטין משפיעה על הסיכויים של תאי סרטן להישרדות נגד כימותרפיה. לאחר יישום המודל החדש על סוגים שונים של תאי סרטן וכיתות תרופות כימותרפיות, הצוות מצא שהוא יכול לחזות במדויק את הישרדות התאים – לפני שהטיפול אפילו החל.
מכיוון שאריזת כרומטין היא קריטית להישרדות תאי סרטן, החוקרים תהו מה עלול לקרות אם הם ישנו את ארכיטקטורת האריזה. במקום לפתח תרופות חדשות, הם סקרו מאות תרכובות תרופות קיימות כדי למצוא מועמדים שיכולים לשנות את הסביבה הפיזית בתוך גרעיני התא כדי לשנות את אריזת הכרומטין. בסופו של דבר, הצוות בחר את Celecoxib, תרופה אנטי דלקתית שאושרה על ידי ה- FDA שכבר נמצאת בשוק. לרוב נקבע לטיפול בדלקת פרקים ובמצבי לב, ל- Celecoxib יש תופעה לוואי של שינוי אריזת הכרומטין.
"כמה תרופות, כולל Celecoxib, יכולות לווסת את הכרומטין ולהדחיק פלסטיות", אמר Backman. "בגישה זו, כעת אנו יכולים לתכנן אסטרטגיות המסנכרנות עם כימותרפיה או טיפולים קיימים אחרים. הממצא החשוב הוא הרעיון עצמו. התרופה הספציפית הזו פשוט מוכיחה את הנקודה."
"מחקר זה פותח דרכים טיפוליות חדשות לטיפול בסרטן שיכול להשלים טיפולים קיימים", אמרה רחל יה, סטודנטית לתואר שני במעבדה של Backman. "מרגש לראות כיצד אנו מפרקים את התעלומות של ארגון הגנום באמצעות גישות רב תחומיות, ומאמר זה הוא תוצאה חזקה של המאמץ הזה."
תוצאות ניסוי
לדברי Backman, Celecoxib ותרופות דומות יכולות להפוך למעמד חדש של תרכובות, המכונה רגולטורי פלסטיות תמלוליים (TPRS), שנועדו לשנות את קונפורמציה של כרומטין למניעת יכולות ההסתגלות של תאי סרטן. החוקרים מצאו כי שילוב של celecoxib עם כימותרפיה סטנדרטית גרם לעלייה משמעותית במספר תאי הסרטן שמתו.
לאחר שהוכיח את יעילותו בתרבויות סלולריות, Backman וצוותו רצו להפגין את הפוטנציאל שלה במערכת ביולוגית יותר מציאותית. הצוות שילב את Paclitaxel (תרופה כימותרפית נפוצה) עם celecoxib במודל עכבר של סרטן השחלות. הניסויים חשפו כי השילוב צמצם את שיעורי ההסתגלות של תאי הסרטן ושיפר את עיכוב צמיחת הגידול – ביצועים טובים יותר מהפקיטקסל בלבד.
"למודל החיות בו השתמשנו יש כוח חיזוי מדהים למה שקורה בבני אדם," אמר בקמן. "כשטיפלנו בהם במינון נמוך של כימותרפיה, הגידולים המשיכו לצמוח. אבל, ברגע ששילבנו את הכימותרפיה עם מועמד ה- TPR, ראינו עכבה משמעותית הרבה יותר. זה הכפיל את היעילות."
על ידי הפיכת הכימותרפיה ליעילה יותר, האסטרטגיה החדשה עשויה גם לאפשר לרופאים לרשום מינונים נמוכים יותר של כימותרפיה עבור מטופליהם. מינונים נמוכים יותר, אך עדיין יעילים, עלולים להפחית את הנטל של תופעות הלוואי הקשות בשמצה של כימותרפיה. זה יסמן שיפור משמעותי בנוחות ובניסיון הכללי של המטופלים במהלך הטיפול בסרטן.
"כימותרפיה יכולה להיות כל כך קשה בגוף," אמר בקמן. "הרבה מטופלים, באופן מובן, לפעמים בוחרים לוותר על כימותרפיה. הם לא רוצים לסבול כדי לחיות עוד כמה חודשים. אולי הפחתת הסבל הזה תשנה את המשוואה."
כיוונים עתידיים למחלות אחרות
Backman התמקד רק בסרטן עד כה, אך הוא חושב שמודולציה של קונפורמציה של כרומטין עשויה להיות המפתח לטיפול במחלות מורכבות שונות, כולל מחלות לב, מחלות ניווניות ועוד. למרות שרוב התאים באורגניזם רב -תאי חולקים את אותו הגנום בדיוק, ישנם מאות סוגי תאים כמו עצם, נוירונים, עור, רקמת לב, דם וכן הלאה. הבנת הכללים הפיזיים המסדירים כיצד כל כך הרבה סוגים שונים של תאים, עם פונקציות שונות כל כך, יכולה לנבוע מאותו מערך ההוראות הוא קריטי; הקונפורמציה של הכרומטין והזיכרון התמלול הסלולרי הם המאפשרים לכל סוגי התאים השונים הללו "לזכור" אילו גנים לבטא על מנת לבצע את תפקודם הסלולרי הספציפי כראוי ולעבוד באופן קוהרטי עם התאים סביבם.
Backman טוען כי מחלות מורכבות מסוימות, במקום להיגרם לחלוטין על ידי מוטציות גנטיות, עשויות להיות מושרשות הן במוטציות והן בתאים מאבדים את זיכרונות התמלול הנכונים שלהם. אובדן של שושלת תעתיק ספציפית לסוג התא בנוירונים נקשר לדוגמא להתנוונות עצבית בשלב מוקדם. תאים יכולים גם לשכוח אילו גנים לבטא לצורך תפקוד תקין כאשר הם עוברים לחץ, וכי ביטוי שגוי עשוי להיכתב אז לזיכרון הסלולרי, מה שמוביל לאובדן תפקוד התא או אפילו למחלות. תכנות מחדש של קונפורמציה של כרומטין עשויה לעזור להחזיר את הזיכרונות הנכונים של התאים, מה שמאפשר להם לחזור למצב רגיל.
"במחלות רבות תאים שוכחים מה הם צריכים לעשות," אמר בקמן. "מחלות רבות בעלות השפעה של המאה ה -21 קשורות, במידה רבה, לזיכרון תאים. לכל תא בגופנו יש כמה אלפי תחומי כרומטין, שהם אלמנטים פיזיים בפועל של זיכרון תעתיק. המורכבות החישובית שקורה בכל תא בודד שוות ערך למקריו של תאים. זיכרון. "
המחקר, "מינוף תחומי אריזת כרומטין למיקוד כימוביה in vivo", נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מספרי מענקים U54CA268084, U54CA193419, R01CA228272, R01CA2252, R01CA15284,, R01659, R01594, R015284, R015284, R0152841544, T32GM132604, T32GM008152 ו- T32HL076139), קרן המדע הלאומית (מספרי מענקים EFMA-1830961, EFMA-1830968, EFMA-1830969, CBET-1249311, EFRI-1240416, DGE-082416, DGE-1842, TEGGE, DGE-184242, DGE, DGE, DGE, DGE, DGE, DGE, DGE, DGE, TEGGE, TEGGE, TEGGE, פרס חדשנות לפקובסקי וקונסורציום ביו -רפואי בשיקגו עם תמיכה מכספי סירל בנאמנות הקהילה בשיקגו.
