BK polyomavirus, או BKPyV, הוא הגורם העיקרי לאי ספיקת השתלת כליה. אין תרופות יעילות לטיפול ב-BKPyV. מחקר באוניברסיטת אלבמה בבירמינגהם חושף היבטים חדשים של שכפול BKPyV, ומציע מטרות תרופות אפשריות להגנה על כליות מושתלות.
כדי להבין טוב יותר את שכפול BKPyV והדרכים למנוע זאת, חוקרים במחלקה למיקרוביולוגיה של UAB פרסמו ניתוח תא בודד של זיהום BKPyV בתאי כליה ראשוניים. הממצאים שלהם סותרים הבנה ארוכת שנים של האירועים המולקולריים הנדרשים לייצור BKPyV, והם מציעים מטרות תרופות חדשות, שעלולות להיות יעילות להגנה על כליות מושתלות, אומרת סאני תומפסון, Ph.D., פרופסור חבר. המחקר פורסם בכתב העת PLOS פתוגנים.
עם שבעה גנים בלבד, BK polyomavirus חייב להשתמש במנגנון שכפול ה-DNA של התא המארח כדי לייצר וירוסים חדשים. למרות שהנגיף התגלה לפני יותר מ-50 שנה, מעט ידוע על האופן שבו BKPyV מקבל גישה למכונות השכפול של התא.
עבודה זו באה מתוך פרדוקס לכאורה. BKPyV מסוגל להפעיל מחזור תאים שונה בתכלית, למרות הפעלת מסלולים תאיים שאמורים לחסום את מחזור התא".
Jason M. Needham, Ph.D., מחבר ראשי
המודל הרווח מציע ש-BKPyV מבטא חלבון הנקרא אנטיגן גידול גדול, או TAg, מוקדם במהלך ההדבקה. ההערכה היא שביטוי מוקדם של TAg דוחף תאי כליה לשכפל את ה-DNA של התא. זה היה אמור לתת לוירוס גישה למכונות השכפול שהוא צריך. המשמעות היא ש-TAg יצטרך להתבטא לפני שתאים יתחילו לשכפל את ה-DNA שלהם.
אבל כאשר Needham, סטודנט לתואר שני של תומפסון, ביצע אנליזה של מחזור תאים חד-תאיים על תאי כליה נגועים ב-BKPyV, הם הופתעו כשהיא הראתה ביטוי TAg בלתי ניתן לזיהוי לפני הסיבוב הראשון של שכפול ה-DNA הסלולרי. במקום זאת, הייתה עלייה של פי 100 ברמות ה-TAg כאשר התאים סיימו את הסיבוב הראשון של שכפול ה-DNA. העובדה ש-TAg בא לידי ביטוי לאחר שכפול ה-DNA הציעה שהוא בא לידי ביטוי מאוחר מדי מכדי להיות אחראי להניע תאים לשכפול ה-DNA שלהם.
ביטוי TAg ושכפול ויראלי התרחשו לאחר הסיבוב הראשון של שכפול ה-DNA המארח, וביטוי TAg היה תלוי גם במעבר התא הראשון של שכפול. אם Needham עיכב את הסיבוב הראשון הזה של שכפול DNA תאי באמצעות מעכבים שהשפיעו רק על שכפול ה-DNA של התא אך לא על שכפול הנגיף, TAg מעולם לא התבטא והווירוס לא הופק. עם זאת, אם הוא עיכב את שכפול ה-DNA לאחר סבב השכפול הראשון כאשר TAg כבר הובע, שכפול המארח לא היה נדרש עוד לשמירה על ביטוי TAg או ייצור ויראלי.
תומפסון אמר כי "מכיוון שביטוי TAg נדרש לחלוטין לשכפול הנגיף, הדבר מצביע על כך שעיכוב סינתזת ה-DNA של תאי הכליה מוקדם לאחר ההדבקה יכול למנוע שכפול BKPyV."
בפרטים אחרים, חוקרי UAB מצאו שברגע ש-TAg התבטא, הנגיף שמר על סביבה רפליקטיבית שהסתמכה על מכונות ומווסתות נורמליות של מחזור התא המארח. זה היה ידוע שזיהום BKPyV מונע חלוקת תאים, וכתוצאה מכך גרעינים תאיים מוגדלים מלאים ב-DNA מסבבים מרובים של שכפול DNA תאי ללא חלוקת תאים. יידרשו ניסויים נוספים כדי לקבוע אם ביטוי ה-TAg החזק המתרחש לאחר סבב יחיד של שכפול ה-DNA המארח הוא זה שגורם לתאים להיכנס מחדש לשכפול ה-DNA הסלולרי וליצור יותר עותקים של ה-DNA התאי והנגיפי, במקום לעבור חלוקת תאים.
מחקר זה מצביע על כך שמעכבים נגד החלבונים התאיים הנדרשים לשמירה על שכפול מחדש יהיו יעילים בטיפול בתאי כליה ששכפלו BKPyV באופן פעיל מבלי להשפיע על מחזור התא התקין. מיקוד לחלבון מארח מפחית את הסבירות שווירוסים יפתחו עמידות מכיוון שאין להם שליטה גנטית על מטרת התרופה.
עדיין יש הרבה שאנחנו לא מבינים לגבי האופן שבו BKPyV תלוי או מקדם את תאי הכליה האלה כדי להתחיל לשכפל DNA, אומר תומפסון. אלה כוללים הבנה כיצד שכפול DNA מושרה לאחר זיהום BKPyV; אם לא על ידי ביטוי מוקדם של TAg, אז איך? יתר על כן, המנגנונים המסדירים הפעלה מחדש של BKPyV בכליות אנושיות ופרטים של מחזור החיים הנגיפי in vivo נותרו בתשובה.
מחברת שותפה עם תומפסון ונידהם במחקר, "ניתוח של תא בודד מגלה ששלב S המארח מניע ביטוי גדול של אנטיגן T במהלך זיהום BK polyomavirus," היא שרה א. פריט, המחלקה למיקרוביולוגיה של UAB.
התמיכה הגיעה מהמענקים הלאומיים לבריאות AI123162, AI178734 ו-GM008111.
ב-UAB, מיקרוביולוגיה היא מחלקה בבית הספר לרפואה של Marnix E. Heersink.
