עם כמעט 5 מיליון מקרי מוות הקשורים לעמידות לאנטיביוטיקה ברחבי העולם מדי שנה, יש צורך בדחיפות בדרכים חדשות להילחם בזני חיידקים עמידים.
חוקרים מסטנפורד רפואה ומאוניברסיטת מקמאסטר מתמודדים עם בעיה זו באמצעות בינה מלאכותית גנרטיבית. מודל חדש, שזכה לכינוי SyntheMol (לסינתזה מולקולות), יצר מבנים ומתכונים כימיים לשש תרופות חדשות שמטרתן להרוג זנים עמידים של Acinetobacter baumannii, אחד הפתוגנים המובילים האחראים למקרי מוות הקשורים לעמידות אנטיבקטריאלית.
החוקרים תיארו את המודל שלהם ואת האימות הניסיוני של התרכובות החדשות הללו במחקר שפורסם ב-22 במרץ בכתב העת Nature Machine Intelligence.
"יש צורך עצום לבריאות הציבור לפתח אנטיביוטיקה חדשה במהירות", אמר ג'יימס זו, דוקטורט, פרופסור חבר למדעי נתונים ביו-רפואיים ושותף בכיר במחקר. "ההשערה שלנו הייתה שיש הרבה מולקולות פוטנציאליות בחוץ שיכולות להיות תרופות יעילות, אבל עדיין לא יצרנו או בדקנו אותן. לכן רצינו להשתמש בבינה מלאכותית כדי לעצב מולקולות חדשות לגמרי שמעולם לא נראו בטבע. ."
לפני הופעת הבינה המלאכותית הגנרטיבית, אותו סוג של טכנולוגיית בינה מלאכותית שעומדת בבסיס מודלים של שפה גדולים כמו ChatGPT, חוקרים נקטו בגישות חישוביות שונות לפיתוח אנטיביוטיקה. הם השתמשו באלגוריתמים כדי לגלול בספריות התרופות הקיימות, ולזהות את התרכובות שהסבירות ביותר לפעול נגד פתוגן נתון. הטכניקה הזו, שניננה בין 100 מיליון תרכובות ידועות, הניבה תוצאות אך רק שרטה את פני השטח במציאת כל התרכובות הכימיות שיכולות להיות בעלות תכונות אנטיבקטריאליות.
"החלל הכימי הוא עצום", אמר קייל סוונסון, דוקטורנט למדעי החישוב בסטנפורד ומחבר מוביל במחקר. "אנשים העריכו שיש קרוב ל-1060 מולקולות אפשריות דמויות תרופה. אז, 100 מיליון לא קרובים לכסות את כל השטח הזה".
הזוי לפיתוח תרופות
הנטייה של בינה מלאכותית "להזיות", או להמציא תגובות מבד שלם, יכולה להיות ברכה בכל הנוגע לגילוי תרופות, אבל ניסיונות קודמים לייצר תרופות חדשות עם סוג זה של בינה מלאכותית הביאו לתרכובות שאי אפשר יהיה לייצר אותן. העולם האמיתי, אמר סוונסון. החוקרים היו צריכים לשים מעקות בטיחות סביב הפעילות של SyntheMol -; כלומר, להבטיח שכל מולקולה שהדגם חלם תוכל להיות מסונתזת במעבדה.
"ניגשנו לבעיה הזו על ידי ניסיון לגשר על הפער הזה בין עבודה חישובית לאימות מעבדה רטובה", אמר סוונסון.
המודל הוכשר לבנות תרופות פוטנציאליות באמצעות ספרייה של יותר מ-130,000 אבני בניין מולקולריות ומערכת של תגובות כימיות מאומתות. זה יצר לא רק את התרכובת הסופית אלא גם את הצעדים שלקח עם אבני הבניין האלה, והעניק לחוקרים סט מתכונים לייצור התרופות.
החוקרים גם אימנו את המודל על נתונים קיימים של פעילות אנטיבקטריאלית של כימיקלים שונים נגד A. baumannii. עם ההנחיות הללו וערכת ההתחלה של אבני הבניין שלה, SyntheMol יצרה כ-25,000 אנטיביוטיקה אפשרית ואת המתכונים להכנתן תוך פחות מתשע שעות. כדי למנוע מהחיידקים לפתח במהירות עמידות לתרכובות החדשות, החוקרים סיננו את התרכובות שנוצרו רק לאלו שלא היו דומות מהתרכובות הקיימות.
"עכשיו יש לנו לא רק מולקולות חדשות לגמרי, אלא גם הוראות מפורשות כיצד ליצור את המולקולות האלה", אמר זו.
חלל כימי חדש
החוקרים בחרו את 70 התרכובות בעלות הפוטנציאל הגבוה ביותר להרוג את החיידק ועבדו עם חברת הכימיקלים האוקראינית Enamine כדי לסנתז אותן. החברה הצליחה לייצר ביעילות 58 מהתרכובות הללו, שש מהן הרגו זן עמיד של A. baumannii כאשר חוקרים בדקו אותם במעבדה. תרכובות חדשות אלו הראו גם פעילות אנטיבקטריאלית כנגד סוגים אחרים של חיידקים זיהומיים הנוטים לעמידות לאנטיביוטיקה, כולל E. coli, Klebsiella pneumoniae ו-MRSA.
המדענים הצליחו לבדוק עוד שתיים מתוך שש התרכובות לגבי רעילות בעכברים, מכיוון שארבע האחרות לא התמוססו במים. השניים שהם בדקו נראו בטוחים; השלב הבא הוא לבדוק את התרופות בעכברים הנגועים ב-A. baumannii כדי לראות אם הם פועלים בגוף חי, אמר זו.
שש התרכובות שונות בתכלית זו מזו ומאנטיביוטיקה קיימת. החוקרים אינם יודעים כיצד התכונות האנטיבקטריאליות שלהם פועלות ברמה המולקולרית, אך חקר הפרטים הללו עשוי להניב עקרונות כלליים הרלוונטיים לפיתוח אנטיביוטי אחר.
"הבינה המלאכותית הזו באמת מעצבת ומלמדת אותנו על החלק החדש הזה של המרחב הכימי שבני אדם פשוט לא חקרו בעבר", אמר זו.
גם זו וסוונסון משכללים את SyntheMol ומרחיבים את טווח ההגעה שלו. הם משתפים פעולה עם קבוצות מחקר אחרות כדי להשתמש במודל לגילוי תרופות למחלות לב וליצירת מולקולות פלואורסצנטיות חדשות למחקר במעבדה.
המחקר מומן על ידי קרן משפחת ווסטון, מרכז דייוויד בריילי לגילוי אנטיביוטיקה, המכונים הקנדיים לחקר הבריאות, מ. ומ. הרסנק, מכון צ'אן-צוקרברג ביוהוב ומלגת נייט-הנסי.
