לא ניתן לתרבות את מרבית החיידקים במעבדה-וזה היה חדשות רעות לרפואה. רבים מהאנטיביוטיקה הקדמית שלנו מקורם במיקרובים, ובכל זאת, כאשר התנגדות לאנטיביוטיקה מתפשטת וצינורות התרופות יבש, האדמה מתחת לרגלינו יש מאגר נסתר עצום של תרכובות מצילות חיים בלתי מנוצלות.
כעת, החוקרים פיתחו דרך לגשת למכנה הזהב החיידק הזה. גישתם, שפורסמה בביוטכנולוגיה טבעית, עוקפת את הצורך לגדל חיידקים במעבדה על ידי חילוץ שברי DNA גדולים מאוד ישירות מאדמה כדי לחבר יחד את הגנומים של חיידקים מוסתרים בעבר, ואז מוקשים כתוצאה מגנום למולקולות ביו -אקטיביות.
מדגימת יער יחידה, הצוות הניב מאות גנומים חיידקיים שלמים שמעולם לא נראו לפני כן, כמו גם שני לידים אנטיביוטיים חדשים. הממצאים מציעים דרך ניתנת להרחבה לסרוק חיידקים בלתי ניתנים לתיאור למוליכי תרופות חדשים-ולחשוף את הגבול המיקרוביאלי העצום והבלתי מוגבל המעצב את סביבתנו.
סוף סוף יש לנו את הטכנולוגיה לראות את העולם המיקרוביאלי שלא היה נגיש בעבר לבני אדם. ואנחנו לא סתם רואים את המידע הזה; אנו כבר הופכים את זה לאנטיביוטיקה שעלולה להיות שימושית. זה רק קצה החנית. "
שון פ. בריידי, ראש המעבדה של מולקולות קטנות מקודדות גנטית ברוקפלר
חומר כהה מיקרוביאלי
בעת ציד חיידקים, אדמה היא בחירה מובנת מאליה. זהו מאגר החיידקים הגדול ביותר, הביולוגי ביותר של חיידקים בכוכב הלכת-כפית יחידה ממנו עשוי להכיל אלפי מינים שונים. תרפיות חשובות רבות, כולל מרבית ארסנל האנטיביוטיקה שלנו, התגלו בשבריר הזעיר של חיידקי האדמה שניתן לגדל במעבדה. ואדמה זולה לכלוך.
עם זאת אנו יודעים מעט מאוד על מיליוני החיידקים הארוזים לכדור הארץ. המדענים חושדים כי חיידקים נסתרים אלה מחזיקים לא רק במאגר בלתי מנוצל של טיפולים חדשים, אלא רמזים לאופן בו חיידקים מעצבים אקלים, חקלאות והסביבה הגדולה יותר שאנו חיים בה. "בכל העולם יש מערכת אקולוגית נסתרת זו של מיקרובים שיכולים להשפיע דרמטיים על חיינו," מוסיף בראדי. "רצינו סוף סוף לראות אותם."
קבלת הצצה זו כרוכה באריגה יחד כמה גישות. ראשית, הצוות מיטב שיטה לבידוד שברי DNA גדולים ואיכותיים ישירות מהאדמה. זיווג התקדמות זו עם רצף ננו-ננו-קריאה ארוך-קריאה, איפשר לג'אן בוריאן, מקורב פוסט-דוקטורט במעבדת בריידי, לייצר קטעים מתמשכים של DNA שהיו עשרות אלפי זוגות בסיס ארוכים פי 200 פעמים מכפי שכל טכנולוגיה קיימת בעבר יכלה לנהל. DNA בקרקע מכיל מספר עצום של חיידקים שונים; ללא רצפי DNA גדולים כל כך לעבוד איתם, פתרון הפאזל הגנטי המורכב לגנומים שלמים ורציפים עבור חיידקים שונים התבררו כקשים ביותר.
"קל יותר להרכיב גנום שלם מתוך חתיכות DNA גדולות יותר, ולא מיליוני קטעי קטעי קטנטנים שהיו זמינים לפני כן", אומר בריידי. "וזה משנה את ההבדל הדרמטי בביטחון שלך בתוצאות שלך."
מולקולות קטנות ייחודיות, כמו אנטיביוטיקה, מייצרים חיידקים נקראים "מוצרים טבעיים". כדי להמיר את הרצפים החדשים שנחשפו למולקולות ביו -אקטיביות, הצוות יישם גישת מוצרים טבעיים ביו -אינפורמטיים סינתטיים (SYNBNP). הם חזו באופן ביו -אינפורמטיבי את המבנים הכימיים של מוצרים טבעיים ישירות מנתוני הגנום ואז סונתזו כימית אותם במעבדה. בגישת SynBNP, בריידי ועמיתיו הצליחו להפוך את הדפסים הגנטיים מחיידקים לא תרבותיים למולקולות בפועל הכוללות שתי אנטיביוטיקה חזקה.
בריידי מתאר את השיטה, הניתנת להרחבה וניתן להתאים אותה כמעט לכל מרחב מטגנומי מעבר לאדמה, כאסטרטגיה בת שלושה שלבים שיכולה לבעוט בעידן חדש של מיקרוביולוגיה: "לבודד DNA גדול, לרצף אותו ולהמיר אותו באופן חישובי למשהו שימושי."
שני מועמדים חדשים לסמים וספירה
גישת הצוות מיושמת על מדגם אדמת היער היחיד שלהם, והניבה 2.5 זוגות טרה של נתוני רצף-החקירה העמוקה ביותר לקריאה ארוכה של מדגם אדמה יחיד עד כה. הניתוח שלהם חשף מאות גנומים חיידקיים מלאים רצופים, יותר מ- 99 אחוז מהם היו חדשים לחלוטין במדע וזיהו חברים מ -16 ענפים עיקריים של עץ היוחסין החיידקי.
שתי תרכובות העופרת שהתגלו עלולות לתרגם לאנטיביוטיקה חזקה. האחד, המכונה Erutacidin, משבש את ממברנות החיידקים באמצעות אינטראקציה לא שכיחה עם הקרדיוליפין השומני והוא יעיל אפילו נגד החיידקים העמידים ביותר לתרופות. השני, טריגינטמיצין, פועל על מנוע חלבון חלבון המכונה CLPX, יעד אנטיבקטריאלי נדיר.
בריידי מדגיש כי תגליות אלה הן רק ההתחלה. המחקר מדגים כי כעת ניתן לפענח ולכרות את הגנומים המיקרוביאליים הבלתי נגישים בעבר למולקולות ביו -אקטיביות בקנה מידה מבלי לטפח את האורגניזמים. ביטול נעילת הפוטנציאל הגנטי של חומר אפל מיקרוביאלי עשוי גם לספק תובנות חדשות לרשתות המיקרוביאליות הנסתרות המקיימות מערכות אקולוגיות.
"אנו מעוניינים בעיקר במולקולות קטנות כטיפול רפואי, אבל יש יישומים מעבר לרפואה", אומר בוריאן. "לימוד חיידקים מתרבות הובילו להתקדמות שעזרו לעצב את העולם המודרני ולבסוף לראות וגישה לרוב הלא תרבותי יניע דור חדש של גילוי."
