במאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת BMJ אונקולוגיהחוקרים פיתחו בדיקה אבחנתית חדשה המבוססת על פרוטאום/ביופסיה נוזלית כדי לזהות חלבוני פלזמה בכמות נמוכה יותר, כלומר סמנים ביולוגיים לסוגי סרטן שונים באיברים אנושיים.
החוקרים עסקו בפיתוח של בדיקות מרובות סרטניות שעשויות להתגבר על הרגישות הנמוכה יותר של מבחני חלבון ובדיקות חומצות גרעין הנוכחיות באיתור סמנים ביולוגיים של חלבונים של סרטן בשלב מוקדם.
רקע כללי
גילוי מוקדם של סרטן עם דיוק גבוה הוא חיוני, לאור השכיחות הגלובלית הגוברת של סרטן. זה יכול לאפשר התחלה מהירה של טיפולים מרפאים.
כמעט 60% ממקרי המוות הקשורים לסרטן מתרחשים בהיעדר בדיקות מהימנות לאיתור סרטן בשלבים המוקדמים. בנוסף, הבדיקות הנהוגות כיום, כגון ממוגרפיה, קולונוסקופיה וכו', הן פולשניות, יקרות ופחות מדויקות עבור סרטן בשלב מוקדם.
ביופסיה נוזלית המבוססת על גנומיקה יכולה לאפשר פיתוח בדיקת דם להקרנה בו-זמנית של מספר סוגי סרטן. עם זאת, נכון לעכשיו, בדיקות אלו יקרות (מחירן מעל 500 דולר ארה"ב) והראו פחות מ-50% רגישות לסרטן בשלב מוקדם.
עד כה, השימוש הפוטנציאלי בחלבוני פלזמה בפרוטאום כסמנים ביולוגיים לסרטן נותר מאתגר בשל המורכבות של הפרוטאום ורגישות נמוכה יותר באיתור חלבונים בשפע נמוך.
אף על פי כן, רבים מהסמנים הביולוגיים של חלבון מבוסס-דם הראו את היכולת לזהות ולנטר סרטן מוקדם. דוגמאות כוללות אנטיגן סרטן 15-3 (CA 15-3), CA 27.29 לסרטן השד, אנטיגן קרצינואמבריוני (CEA) ו-CA 19-9 לסרטן המעי הגס, ואלפא-פטופרוטאין לסרטן הכבד.
מתודולוגיית לימוד
במחקר הנוכחי, חוקרים פיתחו בדיקה חדשה המבוססת על פלזמה פרוטאום והראו את הפוטנציאל שלה לזהות גידולים מוצקים בשלב מוקדם.
הם אספו דגימות פלזמה מ-440 חולי סרטן ואנשים בריאים, כשהראשון אובחן עם אחד מ-18 גידולים מוצקים שונים (למעט מלנומה), המייצגים כמעט את כל סוגי הסרטן באיברים אנושיים.
הם השתמשו בטכנולוגיית מבחן הרחבה של Olink (PEA) כדי למדוד חלבונים בדגימות פלזמה אלו. מבחינה טכנית, בדיקה זו משתמשת באיתור מבוסס נוגדנים כדי להעריך את הרמות של 3072 חלבוני מטרה בפלזמה.
הצוות ביצע שני שלבים סטטיסטיים בנפרד עבור דגימות גברים ונשים כדי לחשב ציון מבוסס הסתברות עבור כל שלב. בעוד שהשלב הראשון כלל חיפוש אחר מספר מוגבל של חלבונים שיכולים לזהות כל סרטן בשלביו המוקדמים, השלב השני סיווג כל סוג של סרטן כדי למצוא רקמה ספציפית לסרטן.
הצוות בחר את החלבונים שהציגו את המספר הגבוה ביותר של מקדמים שאינם אפס תוך שימוש בעונש L1 ל-100 דגימות אתחול של מערך הנתונים המקורי. זה מנע בחירה בו-זמנית של סמנים ביולוגיים מתואמים.
הם העריכו את הביצועים של כל לוחות הסמנים הביולוגיים, תוך שהם מבטאים את התוצאות כשטח מתחת לעקומה (AUC) של עקומת ההפעלה האופיינית של המקלט. יתרה מזאת, הם השתמשו בשיטת השאר-אחד החוצה כדי להעריך את הביצועים של פאנל הסמנים הביולוגיים עם תכונות נבחרות.
תוצאות
רוב משתתפי המחקר היו אסימפטומטיים ואובחנו עם גידולים בשלב מוקדם לאחר שעברו בדיקות רפואיות שגרתיות; בנוסף, כולם היו תמימים לטיפול. מתוך 3,071 חלבונים שנותחו מהדגימות שלהם, 2,785 עברו את מדידות האיכות.
זוגות חלבונים רבים הציגו מתאם חיובי גבוה. מתוך אלה בחרו החוקרים את החלבונים האינפורמטיביים ביותר לאבחון סרטן. בעוד שחלבוני פלזמה אלה יכלו להבדיל בין דגימות סרטן ולהבחין בין סוגי סרטן שונים ברמת דיוק גבוהה, הקשר בין חלבון לסרטן השתנה באופן משמעותי בין זכרים ונקבות.
עבור קבוצת הגברים והנקבה, ל-80% ו-83% מהחלבונים עם ערך p מתחת ל-0.05 לא היה הבדל משמעותי בנקבות ובזכרים, בהתאמה. עבור סף מחמיר יותר של ערך p של 0.001, ערכים אלו עלו ל-97.8% ו-99.1% עבור גברים ונקבות, בהתאמה.
כאשר מנסים לזהות ערכות חלבון ספציפיות למין לזיהוי סרטן, החוקרים ציפו לראות ביצועים גדלים של המודל על ידי AUC עם יותר חלבונים כדי ללכוד אוכלוסיות סרטן שונות. באופן מסקרן, AUC לא השתפר יותר באף מודל לאחר שהגיע לסף של 10 חלבונים.
לכל חלבון בפאנל לבדו היה דיוק זיהוי נמוך עד בינוני; עם זאת, בשילוב עם חלבונים אחרים כפאנל, הם השיגו דיוק גבוה מאוד בזיהוי של סרטן בשלב מוקדם.
הרגישות הכוללת של בדיקה זו הייתה 90% ו-85% בקרב גברים ונשים, בהתאמה, בספציפיות של 99%.
סיכום
המחקר הנוכחי הוכיח שחלבונים הנמצאים בריכוזים נמוכים בפרוטאום הפלזמה היו בעלי הערך הרב ביותר כסמנים ביולוגיים לגילוי סרטן בשלב מוקדם, וחתימות חלבון הסרטן היו ספציפיות למין. ידע זה יכול להציג אפיקים חדשים של מחקר בפרוטאומיקה ובביולוגיה של סרטן.
ידע זה גם סולל את הדרך לבדיקת סקר אחת, זולה ומדויקת למספר סוגי סרטן, ומקלה על בדיקת סרטן באוכלוסייה הכללית.
עם זאת, יש צורך באימות גדול יותר של המבחן בקבוצות גדולות יותר כדי לבסס את מהימנותו והכללתו.
אף על פי כן, יישום בדיקה כזו במערכות הבריאות עשוי להפחית עומסים בריאותיים וכלכליים הקשורים לסרטן. אם הבדיקה תשתלב בבדיקות שגרתיות, היא עשויה לעצב מחדש את הנחיות הסקר לסרטן בעתיד.
