אסטרטגיית דם וסריקה דו-שלבית מספקת דיוק כמעט מושלם עבור שלטי אלצהיימר מוקדמים

בדיקת דם פשוטה ל- P-TAU217, בשילוב עם סריקות מוח או ניתוח CSF, עשויה להפוך את גילויו של אלצהיימר מוקדם ולחתוך את הנטל של נהלים פולשניים.

מחקר: טאו 217 זרחן בפלזמה כדי לזהות מחלת אלצהיימר פרה -קלינית. קרדיט תמונה: atthapon raksthaput / shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בפורסם נוירולוגיה של ג'מהצוות חוקרים בינלאומי העריך האם TAU 217 זרחן פלזמה (P-TAU217) יכול לסווג מעמד β (Aβ) עמילואיד בקרב מבוגרים לא מוגבלים מבחינה קוגניטיבית כבדיקה עצמאית ובזרימת יצירה דו-שלבית עם טומוגרפיה של פליטת פוזיטרון (PET) או נוזל CSF (CSF).

רֶקַע

מחלת אלצהיימר מהווה 60% עד 70% ממקרי דמנציה של 55 מיליון בעולם, ומציבה נטל משמעותי על חולים, משפחות, מערכות בריאות ומרפאות זיכרון המסתמכות על סריקות עתירות משאבים או על פיונים המותניים לאבחון. סמנים ביולוגיים מבוססי דם מציעים גישה באמצעות משיכת דם פשוטה, ומבטלים את הצורך בביקור בבית חולים. לוחות Aβ וסבכי טאו מופיעים שנים לפני הסימפטומים, ולכן גילוי פתולוגיה אצל מבוגרים לא מוגבלים קוגניטיביים עלול לשפר את התוצאות. פלזמה P-TAU217 נראית מבטיחה; עם זאת, על הקרנה לנקוט באיזון בין דיוק, עלות ועומס לפי גיל. יש צורך במחקר נוסף כדי להגדיר זרימות עבודה ראשונות בדם וספי הסקר.

על המחקר

ניתוח קבוצות חתך זה איחד נתונים מ -12 קבוצות בארצות הברית, אירופה, אוסטרליה וקנדה. מבוגרים שאינם קשורים קוגניטיביים סיפקו פלזמה למדידת בדיקה חיסונית של P-TAU217; קבוצת משנה עברה גם ספקטרומטריה המונית של יחס P-TAU217 %להשוואה. מצב Aβ נקבע באמצעות סמנים ביולוגיים של CSF או PET עמילואיד. נתוני PET הושמו לסולם Centiloid, וסף סנטילואיד העולה על 25 או קריאה חזותית חיובית הגדירה חיוביות Aβ. בתוך קבוצות, ערכי P-TAU217 פלזמה הועברו גם הם טרנספורמציה, סטנדרטיים ועוצבו ברגרסיה לוגיסטית עם הגיל כדי להעריך את ההסתברות לחיוביות Aβ.

נקודות חיתוך עבור פלזמה P-TAU217 נבחרו בפיצול אימונים שממוקד לספציפיות של 95%, ואז הוערכו בנתוני החוצה כדי להעריך ערך חיזוי חיובי (PPV), ערך חזוי שלילי (NPV), דיוק ושיעור המקרים החיוביים AP. אי הוודאות כמתה עם דגימה מחדש של רצועת אתחול. החוקרים השוו אסטרטגיה בלבד בפלזמה עם אסטרטגיה דו-שלבית שאישרו מקרים חיוביים לפלזמה על ידי CSF או PET. הדמיות גיוס העריכו את המספרים שנבדקו בתחילה, את בדיקות האישור הנדרשות והמשתתפים נרשמו להשיג 100 אנשים חיוביים ל- Aβ תחת פלזמה שונים: CSF: יחסי עלות PET. ניתוח שהעריך את הביצועים לפי שיטה וגיל, והעריך ספי חיות מחמד אלטרנטיביים כדי לבחון את הסחר בין רגישות לספציפיות.

תוצאות המחקר

בקרב 2916 מבוגרים לא מוגבלים מבחינה קוגניטיבית מ 12 קבוצות, 33.3% היו חיוביים לעמילואיד על ידי CSF או PET. נשים היוו 57.2% מהמדגם, ו- 38.1% נשאו לפחות אלל אפוליפופרוטאין E Epsilon 4 (ApoE ε4). בעזרת סף P-TAU217 שנבחר למשך 95% ספציפיות ומודלים כגיל דם קובריאטי, עצמאי, השיג 81% דיוק כולל ו- PPV של 79% לסיווג מצב עמילואיד שהוגדר על ידי CSF או PET. בנקודת ההפעלה הספציפית של 95% זו, בדיקת הדם זיהתה כ- 46% מהמקרים החיוביים לעמילואידים אמיתיים, המשקפת את האתגר של שכיחות נמוכה יותר ונטל פתולוגיה נמוכה יותר באוכלוסיות לא מוגבלות. חתכים מחמירים יותר הגדילו עוד יותר את ה- PPV אך הפחיתו את הרגישות, בהתאם לסחר הצפוי.

כדי להעלות וודאות מבלי להקריב גילוי, הוערכה זרימת עבודה דו-שלבית: אנשים חיוביים בפלזמה המשיכו למבחן CSF או PET מאשרים. גישה דו-שלבית זו הגדילה את ה- PPV ל ~ 91% כאשר CSF אישרה חיוביות בפלזמה כנגד PET כהפניה, ועד ~ 99% כאשר PET אישר חיובי פלזמה כנגד CSF כהפניה, והפחיתו משמעותית את חיובי השווא בהשוואה לפלזמה בלבד. מכיוון שסמני CSF הופכים לא תקינים מוקדם יותר מ- PET, CSF זיהה חיוביות אמיתיות יותר, ואילו PET העביר PPV גבוה יותר, ומשקף שלבי מחלה שונים שנלכדו על ידי כל אופציות.

הדמיות גיוס תרגמו מדדים אלה להשפעה מבצעית על ניסוי היפותטי הזקוק למאה משתתפים חיוביים לעמילואיד. בהשוואה להדמיה בלבד, השימוש בפלזמה הפחיתו לראשונה את נהלי האישור: נדרשו כ 139 סריקות PET לאחר סיינון מראש בפלזמה, לעומת 536 כאשר נעשה שימוש ב- PET בלבד; פלזמה ואחריה CSF נדרשה כ 124 פיסוקים מותניים. אף על פי שגישה דו-שלבית זו הפחיתה חיוביות שווא והעלה PPV, היא גם גילתה פחות חיוביות אמיתיות מאשר שימוש ב- CSF או PET בלבד, מה שממחיש את הסחר המכוון בין וודאות לרגישות.

בניתוחי רגישות, השימוש בסף פלזמה רגיש יותר רק כאשר מבחן CSF או PET מאשרים עוקב אחריו הגביר את שיעור החיוביות שנבחרו תוך שמירה על PPV גבוה בסוף המסלול הדו-שלבי. הבדלים אלה מרמזים על חיסכון ניכר בזמן הסורק, חשיפה לרדיוטקר ונטל המשתתף.

ניתוחים ראש בראש הצביעו על כך שספקטרומטריה המונית של יחס %P-TAU217 סיפקה דיוק כולל גבוה יותר וגילתה מקרים חיוביים יותר לעמילואיד בהשוואה לבדיקה חיסונית, ואילו PPVs היו דומים. הביצועים השתנו עם הגיל, מכיוון ש- PPV עלה מכ -38% בקרב אנשים מתחת לגיל 60 שנה לכ- 93% באלה של 80 שנה ומעלה, ואילו ערך ה- NPV ירד עם הגיל, דפוס המונע על ידי שינויים בשכיחות העמילואיד.

ניתוח רגישות תומך בחוסן. ספי Centiloid חלופיים לדיוק שהועברו ל- PET ו- PPV בכיוונים צפויים, ומגבילים לפלטפורמת חיסון בודדת שיפרה את שיעורי הדיוק והגילוי, תוך השארת PPV ללא שינוי. באופן קולקטיבי, התוצאות מראות כי אסטרטגיה ראשונה בדם יכולה ביעילות לשלוש הזקוק לבדיקת אישור, ולפגוע באיזון מעשי בין קנה מידה לוודאות לזיהוי מחלת אלצהיימר פרה-קלינית.

מסקנות

פלזמה P-TAU217 מציעה נקודת כניסה מעשית ומינימלית מכבידה לזיהוי מחלת אלצהיימר פרה-קלינית בקרב מבוגרים לא מוגבלים מבחינה קוגניטיבית. כמבחן עצמאי, הוא מספק דיוק בינוני; זיווג סינון פלזמה עם בדיקת CSF או PET אישור מעלה PPV, מפחית בחדות את החיוביות השקריות ומייעל את השימוש בהליכים פולשניים או בעלות גבוהה. ספקטרומטריה המונית מניבה דיוק גבוה יותר מאשר בדיקות חיסון אך עשויה להיות פחות מדרגית; סטנדרטיזציה ובקרת איכות יכולים לצמצם את הפער הזה.

התוכניות צריכות לבחור ספים וזרימות עבודה על בסיס הגדרה, תערובת גיל וסיכון להתערבות. אימוץ זרימות עבודה ראשונות בדם יכול להאיץ ניסויים, וככל שהטיפולים מתרחבים, תומכים בגישה מוקדמת ובטוחה לטיפול בשינוי מחלות.