אסטרטגיה חדשה של תרופות כפולות חוסמת צמיחת סרטן שד משולשת שלילית

סרטן שד טריפל שלילי (TNBC) הוא בעל יכולת מתסכלת להסתגל. למרות שצורה אגרסיבית זו של סרטן השד יכולה בתחילה להגיב היטב לכימותרפיה, תאי סרטן מוצאים לעתים קרובות דרכים לשרוד, ומאפשרות למחלה לחזור ולהיות עמידים לטיפול.

כעת, חוקרים ממרכז הסרטן MUSC Hollings חשפו את אחד המנגנונים מאחורי ההתנגדות הזו ודרך אפשרית להפוך אותה.

במחקר חדש שפורסם ב תא דוחות רפואההצוות גילה תפקיד בלתי צפוי לחלבון הנקרא ליזיל אוקסידאז, או LOX, בתוך תאי TNBC. חסימת LOX שיבשה מספר תהליכים שהסרטן תלוי בהם, ויצרה חולשה שהחוקרים ניצלו לאחר מכן עם תרופה שנייה.

השילוב חסם באופן משמעותי את צמיחת הגידול במספר מודלים פרה-קליניים של TNBC – ועשה זאת ללא כימותרפיה. זה חשוב מכיוון שטיפול כימותרפי קשור לעתים קרובות לתופעות לוואי וצמיחת גידול מתמשכת במרפאה. האסטרטגיה החדשה מציעה דרך בטוחה להתמקד בגידולים עמידים לכימו על ידי יצירת חולשה ולאחר מכן ניצול שלה כדי לסגור את נתיב המילוט בו משתמשים תאי הגידול כדי לשרוד.

זו גישה של אגרוף אחד-שתיים. ראשית, אנו חוסמים את LOX, אשר מחלישה את התאים הסרטניים. כשהם מסתגלים ונהיים תלויים במסלול הישרדות גיבוי, אנחנו נותנים את האגרוף השני גם על ידי חסימת המסלול הזה."+

אוזגור סאהין, Ph.D., מנהיג שותף של התוכנית לחקר ביולוגיה ואימונולוגיה של סרטן הולינגס ומנהל התוכנית לתרגום מדעי, הולינגס Advisory for Rapid Translation

מסתכל בתוך התא הסרטני

TNBC מקבל את שמו מכיוון שלתאים הסרטניים חסרים שלושה מטרות נפוצות המשמשות לטיפול בצורות אחרות של סרטן השד, מה שמותיר לחולים פחות אפשרויות טיפול.

כימותרפיה נותרה טיפול ראשוני עבור TNBC, אך היא מגיעה עם תופעות לוואי משמעותיות. גם כאשר בתחילה גידולים מגיבים היטב, הם מפתחים לעתים קרובות עמידות.

"סרטן שד משולש-שלילי הוא אחת הגרסאות האגרסיביות והקטלניות ביותר של סרטן השד", אמר Sahin. "כימותרפיה היא באמת עמוד התווך, ומעניין, תת-הסוג הזה רגיש לכימותרפיה בהשוואה לאחרים, אבל עמידות מתפתחת די מהר".

המעבדה של Sahin בילתה שנים בלימוד LOX. באופן מסורתי, מדענים התמקדו במה שהחלבון עושה מחוץ לתאים סרטניים, שם הוא מעצב מחדש את הרקמה המקיפה את הגידולים. כאשר רקמה זו הופכת צפופה ונוקשה יותר, הסרטן יכול להתפשט ביתר קלות, ולתרופות קשה יותר להגיע לגידול.

אבל התברר שזה רק חלק מהסיפור. כי כשהחוקרים הסתכלו בתוך תאים סרטניים, הם גילו משהו לא צפוי. בפעם הראשונה, הם הראו ש-LOX גם עוזר לתאי TNBC לשרוד מבפנים על ידי תמיכה בייצור אנרגיה, שמירה על מיטוכונדריה בריאות והגנה על התאים מפני מתח.

המיטוכונדריה נחשבות למרכזי הכוח של התאים מכיוון שהם מייצרים את תאי האנרגיה הנסמכים עליהם. אבל הם עושים יותר מזה, עוזרים לתאים להגיב ללחץ ושומרים על האיזון שמחזיק אותם בחיים. החוקרים מצאו של-LOX יש תפקיד מפתח בשניהם. כשהם חסמו את LOX, תאים סרטניים נאבקו לייצר אנרגיה, להתמודד עם מתח ובסופו של דבר לשרוד.

"LOX עוזר לתאי סרטן לשמור על מערכות הישרדות מרובות. כשחסמנו את LOX, התאים הסרטניים איבדו את היתרון הזה", הסביר פוסט-דוקטורט בורג' אולוקאן, Ph.D., מחבר המחקר הראשון. "כשאנחנו מעכבים את זה, אנחנו מעכבים מספר זרועות. אנחנו משבשים את ייצור האנרגיה של התאים והופכים אותם לפגיעים הרבה יותר לטיפול".

יצירת חולשה – ואז לנצל אותה

על ידי שיבוש מערכות מרובות שתאי סרטן תלויים בהן, החוקרים השאירו אותם פגיעים. השאלה הבאה הייתה איך לנצל את החולשה הזו.

החוקרים הבינו שהם יכולים לעשות זאת על ידי הפעלת פרופטוזיס, צורה של מוות תאי הנגרם על ידי נזק רעיל בתוך התא. מדענים מתעניינים יותר ויותר בריתום פרופטוזיס להשמדת תאים סרטניים המתנגדים לטיפולים אחרים.

לתאי סרטן יש הגנות מובנות המגנות עליהם מפני פרופטוזיס. חסימת LOX החלישה שתיים מההגנות הללו.

אבל התאים הסרטניים לא ויתרו. במקום זאת, הם הסתמכו יותר על הגנת גיבוי הנשלטת על ידי חלבון בשם DHODH. זה עזר לתאים לשרוד לאחר חסימת LOX – אבל זה גם יצר חולשה חדשה כשהתאים הסרטניים הפכו יותר ויותר תלויים ב- DHODH.

החוקרים ראו הזדמנות. אם חסימת LOX הייתה האגרוף הראשון, חסימת DHODH יכולה לספק את השני.

בניסויי מעבדה, חסימת שני המסלולים הכריעה את התאים הסרטניים וגרמה להצטברות מולקולות מזיקות עד שהתאים עברו פרופטוזיס.

לאחר מכן, הצוות בדק את האסטרטגיה במספר מודלים פרה-קליניים, כולל מודלים שפותחו מחולים שהגידולים שלהם הפכו עמידים לכימותרפיה. הם שילבו תרופה ניסיונית שפיתחו לחסימת LOX עם Leflunomide, תרופה שכבר אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). Leflunomide פועל על ידי חסימת הגנת הגיבוי שתאים סרטניים הפכו לתלויים בה.

השילוב חסם באופן משמעותי את צמיחת הגידול במודלים מרובים של מטופלים. זה עשה זאת מבלי לגרום לירידה משמעותית במשקל או לסימנים של רעילות כליות או כבד. הוא גם עשה ביצועים טובים יותר משילוב של מעכב LOX ותרופה כימותרפית סטנדרטית.

"אחד ההיבטים המרגשים ביותר של עבודה זו הוא שחשפנו תפקיד חדש לחלוטין עבור LOX בתוך תאי סרטן", אמר מחבר ראשון ועמית פוסט-דוקטורט Ozge Saatci, Ph.D. "התגלית הזו חשפה חולשה שנוכל לנצל. במקום לתקוף תאים סרטניים מכיוון אחד בלבד, אנחנו קודם כל מחלישים את התאים ואז מכוונים למערכת הגיבוי שעליה הם מסתמכים כדי לשרוד. זה פותח את הדלת לאסטרטגיית טיפול חדשה".

הממצאים עדיין פרה-קליניים ולא אומר שהשילוב מוכן לחולים עדיין. אבל שימוש בתרופה קיימת עשוי להקל בהרבה על הדרך הזו לקראת בדיקות קליניות.

"הדבר הטוב הוא כשהתרופה מאושרת על ידי ה-FDA, אתה יודע את פרופיל תופעות הלוואי", אמר Sahin. "זה הופך את זה למהיר יותר ובטוח יותר להשתמש בו מחדש, במילים אחרות, להתאים אותו למצב מחלה אחר."

דרך אפשרית מעבר לכימותרפיה

עבור מטופלים, אחד ההיבטים המבטיחים ביותר של המחקר הוא האפשרות לצמצם יום אחד את ההסתמכות על כימותרפיה. למרות שכימותרפיה יכולה להיות יעילה ביותר, היא עלולה לגרום גם לתופעות לוואי חמורות, כולל נזק ללב ונזק עצבי שמוביל לחוסר תחושה, עקצוץ או כאב בידיים וברגליים. גישה מוצלחת ללא כימותרפיה עשויה למנוע חלק מהרעילות הללו. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אם האסטרטגיה החדשה בטוחה ויעילה באנשים.

חשוב לציין, החוקרים מצאו ראיות לכך שאותה ביולוגיה שצפו במעבדה עשויה לפעול גם בחולים.

בדגימות גידולים מאנשים עם TNBC, רמות גבוהות יותר של LOX נקשרו לפעילות מוגברת באותם מסלולי אנרגיה והישרדות שזוהו במחקר. לחולים שהגידולים שלהם היו בעלי רמות גבוהות של LOX וגם של DHODH היו גם הישרדות גרועה יותר. יחד, הממצאים מעלים את האפשרות שחלבונים אלו יכולים לשמש בסופו של דבר כסמנים ביולוגיים, שיסייעו לזהות חולים בעלי סיכוי גבוה יותר להפיק תועלת מטיפולים המכוונים לפגיעות זו.

"LOX עשוי לשמש כסמן ביולוגי של תגובה או עמידות למיקוד המטבולי של הגידולים", אמר אולוקן. "אם נוכל לזהות חולים שהגידולים שלהם תלויים במסלול הזה, ייתכן שאלו החולים שהכי נהנים מטיפול מסוג זה."

נעים לכיוון המרפאה

הצוות כבר מפתח גרסה חדשה יותר של התרופה החוסמת LOX שלו בשיתוף עם אוניברסיטת דרום קרוליינה. השלב הבא הוא השלמת המחקרים הדרושים לבדיקת התרופה בבטחה בבני אדם.

סאהין מקווה שתהליך זה יושלם במהלך השנים הקרובות. מטרה מוקדמת יותר היא לקבוע אם האסטרטגיה יכולה לעזור לחולים שסרטן הפסיק להגיב לטיפולים הנוכחיים.

עבודה זו במימון המכון הלאומי לסרטן הפגישה חוקרים מכל רחבי MUSC והולינגס וכן משתפי פעולה במוסדות אחרים, המשקפת את המאמץ הרב-תחומי הנדרש כדי להעביר תגליות מהמעבדה לכיוון המרפאה.

עבור החוקרים, המחקר מייצג יותר מאשר גילוי של יעד תרופתי חדש. הוא מציע דרך חדשה לחשוב כיצד להתעלות על אחת מנקודות החוזק הגדולות ביותר של הסרטן: יכולת ההסתגלות שלו. גישה זו עשויה להתגלות כבעלת ערך במיוחד עבור סוגי סרטן אגרסיביים כמו TNBC, שבהם עמידות לטיפול נותרה אחד המחסומים הגדולים ביותר להצלחה ארוכת טווח.