מחלות נוירו -ניווניות כמו אלצהיימר, פרקינסון ומחלת הנטינגטון מאופיינות באובדן מתקדם של נוירונים. הסימפטומים המתישים שהתקבלו, כמו אובדן זיכרון וקוגניציה, וליקוי מוטורי, יכולים להשפיל משמעותית את איכות חייהם של החולים, ולהגביל אותם לטיפול מסביב לשעון. בעוד שתרופות משמשות כיום עוזרות להקל על התסמינים, טיפולים מרפא חסרים, ובכך מדגישים את הצורך באסטרטגיות טיפוליות חדשות. אסטרטגיה אחת כזו כוללת אינדוקציה של בידול עצבי, העלולה לחדש נוירונים אבודים ועלולים להתייבש או להפוך את התנוונות העצבים.
ויטמין K, ויטמין מסיס בשומן עם תפקידים מבוססים בקרישה בדם ובמטבוליזם של העצם, הוטמע לאחרונה בהתמיינות עצבית והגנה עצבית. עם זאת, הפעילות הטיפולית של תרכובות ויטמין K פעילות באופן טבעי כמו Menaquinone 4 (MK-4) עשויה להיות לא מספיקה ליישום שלהם ברפואה התחדשת נגד מחלות ניווניות.
במחקר חלוצי חדש שפורסם ברשת בכתב העת מדעי המוח הכימיים של ACS ב- 03 ביולי 2025, צוות חוקרים בראשותו של פרופסור חבר יושיהיסה הירוטה ופרופסור יושיטומו סוהרה מהמחלקה למדעי הביולוגיה והנדסה, מכון שיבאורה לטכנולוגיה, יפן, עיצב וסינתזה אנלוגים ויטמין K חדשים עם תכונות נוירואקטיביות משופרות. כמו כן, הם מדווחים על מנגנון פעולה ייחודי שבאמצעותו ויטמין K גורם לבידול עצבי.
מתן תובנה נוספת על עבודתם, מסביר ד"ר הירוטה, מסביר, "אנלוגי הוויטמין K המסונתזים החדשים הדגימו עוצמה גבוהה יותר פי שלושה בהשראת ההבחנה בין תאי אבות עצביים לנוירונים בהשוואה לוויטמין K. טבעי מכיוון שאובדן עצבי הוא סימן ההיכר של מחלות עצביות של מחלות אלצהיימר, אנלוגיות אלה עשויה לשמש סוכנים מתנורדים המסייעים לחישוב נוירונים."
כדי לשפר את עוצמתו של ויטמין K, החוקרים סינתזו 12 הומולוגים היברידיים ויטמין K מצומדים עם חומצה רטינואית-מטבוליט פעיל של ויטמין A הידוע כמקדמים בידול עצבי, חלק חומצה קרבוקסילית או שרשרת צדדית של מתיל אסטר והשווה את הפעילות המבדילה עצבית של ההומולוגים של היברידים.
ויטמין K וחומצה רטינואית מווסתים את הפעילות התמלולית באמצעות הקולטן הסטרואידי והקסנוביוטי (SXR) וקולטן חומצה רטינואית (RAR), בהתאמה. החוקרים העריכו את SXR ואת הפעילות הנדירה בתעתיק בתאי אבות עצביים בעכבר שטופלו בתרכובות שזה עתה סונתזות. ראוי לציין כי הפעילות הביולוגית של ויטמין K וחומצה רטינואית נשמרה בהומולוגים ההיברידיים. יתרה מזאת, החוקרים בדקו את ההבחנה בין תאי גזע עצביים שטופלו בהומולוגים על ידי כימות הביטוי של חלבון 2 הקשור למיקרו-צינור (MAP2), סמן לצמיחה עצבית המתבטאת על ידי נוירונים. תרכובת שהייתה ברשותה הן המבנה המצומצם של חומצה רטינואית והן של שרשרת צדדית של מתיל אסטר הציגה פעילות בידול עצבית גבוהה פי שלושה בהשוואה לבקרה ופעילות גבוהה משמעותית בהשוואה לתרכובות ויטמין K טבעיות, שכונה להלן אנלוגי ויטמין K חדשני (Nobrom VK).
כדי להבהיר עוד יותר את המנגנון שבאמצעותו ויטמין K מפעיל השפעות נוירו-הגנות, השוו החוקרים את פרופילי ביטוי הגנים של תאי גזע עצביים שטופלו ב- MK-4, תרכובת המעוררת בידול עצבי, ותרכובת המדכאת את ההבדל של תאי גזע לתאי עצב. הניתוח הטרנסקריפטומי חשף כי קולטני גלוטמט מטבוטרופיים (MGLURS) מתווכים בידול עצבי הנגרם על ידי ויטמין K באמצעות ויסות אפיגנטית ותמלולית במורד הזרם. ההשפעות של MK-4 תווכו באופן ספציפי על ידי MGLUR1. ראוי לציין כי MGLUR1 הוטמע בעבר בהעברה סינפטית, ועכברים חסרי MGLUR1 מראים תפקוד מוטורי וסינפטי, שהם מאפיינים מאפיינים של מחלות ניווניות.
החוקרים ערכו העמקה יותר, ערכו הדמיות מבניות ומחקרי עגינה מולקולריים כדי להבהיר האם הומולוג הוויטמין K מקיים אינטראקציה עם MGLUR1. אכן, הניתוח שלהם חשף זיקה מחייבת חזקה יותר בין רומן VK ל- MGLUR1. לבסוף, החוקרים בדקו את הספיגה הסלולרית של VK חדשני ואת ההמרה שלו ל- MK-4 ביו-אקטיבי בתאים ובעכברים. הם ציינו עלייה משמעותית תלויה בריכוז בריכוז התוך תאי של MK-4. יתר על כן, VK רומן המרה ל- MK-4 בקלות רבה יותר מוויטמין K. טבעי, עוד יותר, in vivo ניסויים בעכברים הראו כי VK חדשני הציג פרופיל פרמקוקינטטי יציב, חצה את מחסום מוח הדם והשיג ריכוז MK-4 גבוה יותר במוח בהשוואה לבקרה.
בסך הכל, המחקר שופך אור על המנגנון שבאמצעותו ויטמין K והאנלוגים המבניים שלו מפעילים השפעות נוירו -הגנות, מה שסלל את הדרך להתפתחות של חומרים טיפוליים חדשים שיכולים לעכב או להפוך מחלות עצביות.
בסיום ההשלכות לטווח הארוך של עבודתם, אומר ד"ר הירוטה, אומר, "המחקר שלנו מציע גישה שעלולה להיות פורצת דרך לטיפול במחלות עצביות. תרופה שמקורם בוויטמין K שמאטה את התקדמות מחלת האלצהיימר או משפרת את הסימפטומים שלה לא רק יכולה לשפר את איכות החיים של המטופלים ובני משפחותיהם, אלא גם להפחית באופן משמעותי את הנטל החברתי ההולך וגדל של הוצאות הבריאות ואת הטענות לטווח הארוך."
אנו מקווים שהמחקר שלהם יתורגם לטיפולים משמעותיים קלינית עבור חולים שנאבקו במחלות נוירולוגיות.
