במאבק בסרטן, טיפול כימרי אנטיגן קולטן T cell (CAR-T) השיג הצלחה ניכרת בטיפול בסרטן הדם. עם זאת, זה היה במידה רבה לא יעיל נגד גידולים מוצקים.
כעת, מחקר חדש שפורסם על ידי חוקרי UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center מדגים שגישת אימונותרפיה שונה המשתמשת בתאי T Killer טבעי (NKT) יצרה פעילות אנטי-גידולית משמעותית במודלים פרה-קליניים של גידולים מוצקים.
Gianpietro Dotti, MD, פרופסור למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה בבית הספר לרפואה של UNC ומנהיג שותף של תוכנית המחקר האימונולוגית של UNC Lineberger, Xin Zhou, PhD, עמית פוסט-דוקטורט במעבדת דוטי, ועמיתיהם מדווחים כי CAR-הרוצח הטבעי T תאים (CAR-NKT) משתמשים בגישה רב-מודאלית, המשלבת הרג ישיר של תאי גידול, תכנות מחדש של המיקרו-סביבה של הגידול וקידום תגובות חיסוניות מערכתיות, כדי ליצור סביבה אימונוגנית יותר בגידולים.
הממצאים שלהם מתפרסמים ב סרטן הטבע.
תאי CAR-T הם תאים חזקים מאוד. עם זאת, הממצא המפתיע ביותר בעבודתנו הוא שהתאים החזקים הללו מעוכבים מאוד במודלים של גידולים המשחזרים את המורכבות של המיקרו-סביבה של הגידול. בפרט, נראה כי למקרופאגים הקשורים לגידול יש השפעה מעכבת חזקה על תאי CAR-T. נראה כי CAR-NKT מסוגל למנוע את ההשפעות המעכבות של מקרופאגים מכיוון שהם יכולים לכוון ישירות אליהם."
ג'אנפייטרו דוטי, MD, פרופסור למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה בבית הספר לרפואה של UNC, המחבר המקביל של המאמר
מחקרים קודמים הראו שהיכולת המוגבלת של תאי CAR-T לחדור ולתפקד בתוך גידולים מוצקים נובעת בעיקר מהמחסומים הפיזיים בתוך הגידולים ומהטבע המדכא של המיקרו-סביבה של הגידול. לתאי T הורגים טבעיים יש תכונות דמויות מולדות שהופכות אותם למאובזרים באופן ייחודי להילחם בגידולים מוצקים. באופן ספציפי, הם מבטאים קולטן לתאי T שמזהה אנטיגנים גליקוליפידים המוצגים על ידי מולקולות CD1d.
Dotti, Zhou ועמיתיהם הוכיחו שתאי CAR-NKT חיסלו ביעילות מקרופאגים דמויי M2 המבטאים CD1d בתוך המיקרו-סביבה של הגידול. מקרופאגים אלו מקדמים את צמיחת הגידול ומדכאים תגובות חיסוניות, מה שהופך את הסרתם להיבט קריטי בשיפור החסינות נגד גידולים. על ידי מיקוד לתאים אלה, טיפול ב-CAR-NKT מתכנת מחדש ביעילות את המיקרו-סביבה של הגידול מסביבה פרו-גידול לסביבה אנטי-גידולית.
הם גם דיווחו שתאי CAR-NKT קידמו את התפשטות האפיטופים – תהליך שבו מערכת החיסון מזהה ותוקפת מטרות חדשות – מה שמוביל להפעלה של תגובות תאי T.
"הממצאים שלנו מוכיחים שתאי CAR-NKT לא רק מחסלים ביעילות מקרופאגים דמויי M2 המבטאים CD1d בתוך המיקרו-סביבה של הגידול, אלא גם מעוררים תאי חיסון אנדוגניים", אמר ז'ואו, המחבר הראשון של המאמר. "תפקוד כפול זה – התגברות על תאי חיסון מדכאים וקידום פעילות חיסונית מתמשכת – מייצג התקדמות מכרעת בשיפור טיפולים מבוססי CAR לגידולים מוצקים והשגת שליטה ארוכת טווח בגידולים."
החוקרים מדווחים גם שהם הצליחו לעזור לתאי CAR-NKT להתגבר על תשישות טיפולית, חסרון ידוע של טיפולי CAR-T שזכו לחשיפה ממושכת לאנטיגנים של הגידול. סימני תשישות כוללים ביטוי משותף של סמני המחסום החיסוניים PD1 ו-TIM3, אשר פוגעים ביעילות תאי החיסון. עם זאת, החוקרים הוכיחו כי שילוב של תאי CAR-NKT עם חסימת PD1 – מעכב נקודת ביקורת חיסונית בשימוש נפוץ בטיפול בסרטן – הגביר באופן משמעותי את פעילותם האנטי-גידולית.
החוקרים גם דיווחו כי שילוב של תאי CAR-NKT עם גישות חיסון, כגון אלו המשתמשות בתאים דנדריטים טעוני אלפא-גלקטוסילסרמיד, הגביר עוד יותר את התגובה האנטי-גידולית. Alpha-galactosylceramide הוא ממריץ חזק ידוע של תאי NKT.
במבט קדימה, דוטי אמר שהצוות שלו מתמקד בפיתוח גישות לפישוט התהליך לייצור תאי CAR-NKT. "תאי CAR-NKT כבר היו בשימוש בטוח בניסויים קליניים. עם זאת, ייצור CAR-NKT לשימוש קליני מורכב יותר מייצור תאי CAR-T. אנו עובדים על פישוט הייצור של CAR-NKT".
