חוקרים מהמכונים הלאומיים לבריאות (NIH) זיהו אופיואיד חדשני ועוצמתי ביותר, המראה פוטנציאל כטיפול הן בכאב והן בהפרעת שימוש באופיואידים. במחקר שפורסם ב טֶבַעהצוות צפה בהשפעת התרופה החדשה בחיות מעבדה. הם הראו שיש לו השפעות גבוהות לשיכוך כאב מבלי לגרום לדיכאון נשימתי, סובלנות או אינדיקטורים אחרים של פוטנציאל להתמכרות בבני אדם.
תרופות כאב אופיואידיות חיוניות למטרות רפואיות, אך עלולות להוביל להתמכרות ולמנת יתר. לפיתוח תרופה יעילה ביותר לכאב ללא חסרונות אלו יהיו יתרונות עצומים לבריאות הציבור".
נורה ד. וולקוב, MD, מנהלת המכון הלאומי לשימוש בסמים (NIDA) של NIH
הצוות חקר ניסוחים של מחלקה לא נחקרה של תרכובות אופיואידים סינתטיים, הידועים בשם ניטזנים. Nitazenes מעורבים באופן סלקטיבי קולטנים מו-אופיואידים, מטרות ראשוניות לתרופות אופיואידיות במוח ובמערכת העצבים ההיקפית. עם זאת, ניטצנים נגנזו בשנות החמישים בשל עוצמתם המוגזמת. הצוות המדעי בחן מחדש את הסוג הזה של תרכובות תוך התמקדות בניצול הסלקטיביות שלהן לקולטן המו אופיואידים והנדסת ניטאזנים חדשים עם פרופיל תרופתי בטוח יותר.
"המטרה שלנו הייתה ללמוד את הפרופיל, או הפרמקולוגיה, של התרופות הללו", אמר מייקל מיכאלידס, Ph.D., סופר בכיר וחוקר NIDA. "רצינו להפחית את העוצמה וליצור תרופה טיפולית פוטנציאלית. מה שגילינו עלה על הציפיות שלנו".
הצוות התמקד בתחילה בניסוח כימי בשם FNZ שניתן לתת לחולדות ולתייג עם רדיואיזוטופ לטומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (PET). הדמיית PET מאפשרת מעקב אחר התרופה בזמן אמת בכל מוח החולדה. הצוות גילה ש-FNZ נכנס למוח רק לזמן קצר, למשך כחמש עד 10 דקות. עם זאת, שיכוך כאב, המכונה משכך כאבים, נמשך לפחות שעתיים. בידיעה שלניטזנים יכולים להיות מטבוליטים פעילים, או תוצרי לוואי, הצוות חקר האם מטבוליט FNZ עשוי להיות אחראי להשפעה הממושכת. חקירה זו חשפה את DFNZ, אופיואיד אחר שזכה לכינוי "סופרגוניסט" בשל יעילותו הגבוהה ביותר בקולטן האופיואיד המו.
בעוד ש-FNZ טומן בחובו סיכונים רציניים, כולל נשימה מדוכאת ופוטנציאל גבוה להתמכרות, נראה ש-DFNZ עוקף את ההתחייבויות הללו.
במינונים טיפוליים פרה-קליניים, DFNZ יצר עלייה מתונה ומתמשכת בחמצן במוח ולא מדכא את הנשימה. מנות חוזרות של התרופה לא הובילו לסובלנות, תלות בתרופה או תופעות גמילה משמעותיות. בין 14 תסמיני גמילה קלאסיים מאופיואידים, החוקרים הבחינו רק בעצבנות, כפי שנמדדה לפי קוליות, בעת טיפול בחולדות שטופלו ב-DFNZ.
כדי לבדוק את ההשפעות המתגמלות של התרופה, מרכיב חשוב בפוטנציאל ההתמכרות שלה, הצוות חקר את השפעותיה בחולדות שעברו הכשרה ללחוץ על מנוף למינון של התרופה המשככת כאבים. הם גילו שבעלי חיים נתנו בקלות DFNZ בעצמם, מה שמצביע על כך שהוא אכן מייצר אפקט מתגמל כלשהו. עם זאת, כאשר התרופה הוחלפה במי מלח, בעלי חיים הפסיקו את התנהגות חיפוש הסמים. שינוי ההתנהגות המיידי הוא בניגוד למה שחוקרים רואים עם אופיואידים אחרים כמו הרואין, מורפיום ופנטניל. במקרים אלה, בעלי חיים בדרך כלל ממשיכים לחפש את התרופה גם לאחר הסרתה.
חקירה נוספת העלתה הסבר נוירוכימי סביר. בעוד ש-DFNZ מגביר שחרור דופמין איטי במעגלי התגמול של המוח, הוא אינו מפעיל את התפרצויות הדופמין המהירים הקשורים להיווצרות אסוציאציות חזקות של סימן סמים, התגובות המותנות שמניעות תשוקה והישנות בהתמכרות.
"ל-DFNZ יש פרמקולוגיה חסרת תקדים לאופיואיד", אמר מיכאלידס. "זהו משכך כאבים חזק ויעיל, אבל בהקשרים מסוימים הוא דומה לאגוניסטים חלקיים, תרופות שמפעילות את הקולטן ביעילות נמוכה, וזה מה שמדענים חושבים שצריך לבטיחות. היכולת שלו להינתן במינונים טיפוליים מבלי לייצר דיכאון נשימתי חשובה מאוד".
ממצאי הצוותים מאתגרים את הדעה הרווחת לפיה תרופות קולטן מו-אופיואידים בעלות יעילות גבוהה אינן מתאימות לפיתוח כמשככי כאבים בטוחים. למעשה, מחברי המאמר טוענים שיש לבחון את DFNZ לשימוש בטיפול בהפרעת שימוש באופיואידים ועשויה להיות עדיפה על תרופות אגוניסטיות אופיואידים נוכחיות, שיש להן סיכון קשור לגרימת דיכאון נשימתי.
צוות המחקר ימשיך במחקרים פרה-קליניים נוספים כדי לתמוך בבקשה לאישור רגולטורי לביצוע מחקרים של DFNZ בבני אדם. הם מאמינים שמספר אוכלוסיות חולים עשויות להפיק תועלת מ-DFNZ, כולל אלו הנמצאות במסגרות כירורגיות ועם כאבים הקשורים לסרטן או כרוני, שיש להם צורך גבוה במיוחד בטיפול יעיל בכאב.
מחקר זה נתמך בחלקו על ידי תכנית המחקר התוך-מוורי של NIH ועל ידי מענק NIH/NIDA DA056354.
