מחקרים חדשים מראים כי אגוניסטים של קולטן Δ מווסתים את תנועתיות המעי ומקלים על כאבי בטן במודל עכבר של תסמונת המעי הרגיז, מה שעשוי להציע גישה חדשה לטיפול ממוקד CNS.
לִלמוֹד: אגוניסטים של קולטן האופיואיד משפרים תסמינים דמויי תסמונת המעי הרגיזים דרך מערכת העצבים המרכזיתו קרדיט תמונה: Orawan Pattarawimonchai/Shutterstock.com
במחקר שנערך לאחרונה בפורסם ב כתב העת הבריטי לפרמקולוגיהקבוצה של חוקרים העריכה את ההשפעות של אגוניסטים של קולטני דלתא אופיואידים על תסמונת המעי הרגיז (IBS) דמויי תסמינים במודל עכבר תבוסות חברתי כרוני.
רֶקַע
IBS משפיעה על יותר מ -10% מהאוכלוסייה הגלובלית, וגורמת לאי נוחות משמעותית, הפחתת איכות החיים ונטל כלכלי העולה על מיליארדים בשנה. זה מאופיין בהרגלי מעי שהשתנו, כאבי בטן והפרעה של ציר המוח.
טיפולים עדכניים מתמקדים בעיקר בניהול סימפטומים ולא בטיפול במנגנונים נוירוביולוגיים בסיסיים. בעוד שהמתח הוא טריגר מבוסס היטב עבור IBS, תפקידה של מערכת העצבים המרכזית במודולציה של תפקוד הבטן נותר ללא צמצום.
אגוניסטים לקולטני דלתא אופיואידים הוכיחו פוטנציאל בטיפול בהפרעות הקשורות ללחץ, כאשר המחקר האחרון מדגיש את תפקידם בוויסות ציר המעי ובייצוב מצב הרוח. עם זאת, ההשפעות הספציפיות שלהן על תסמינים דמויי IBS נותרו ברובם שלא נחקרו.
בחינת התערבויות נוירו -סדרטוריות חדשות עלולות להוביל לאסטרטגיות טיפוליות יעילות יותר. יש צורך במחקר נוסף כדי לאשר את התפקיד המכניסטי של אגוניסטים של קולטני דלתא אופיואידים במודולציה של ציר המוח.
על המחקר
הטיפול בבעלי חיים וניסוי נערכו בעקבות הנחיות אתיות. עכברי C57BL/6J זכרים, בני 4-5 שבועות, שוכנו בתנאים סביבתיים מבוקרים.
לחץ תבוסה חברתי כרוני (CVSDS) נוצר על ידי חשיפת עכברי מבחן למכון אגרסיבי לחקר סרטן (ICR) עכברי מגדל בדימוס במשך 10 ימים ברציפות. עכברים הוערכו אז בתסמינים דמויי IBS.
תנועתיות המעי נמדדה באמצעות מבחן ארוחות הפחם, שם עכברים עברו תקופת צום של 14-16 שעות לפני שקיבלו תמיסת דיו סטנדרטית. המרחק שנסע על ידי הדיו בתוך המעיים כמתה.
בדיקת היפר-אלגזיה הנגרמת על ידי קפסאיצין העריכה את תגובות הכאב הוויראלי על ידי הזרקת קפסאיצין תוך-תקין והקלטת התנהגויות הקשורות לכאב.
כדי להעריך את התפקיד המרכזי של אגוניסטים לקולטני דלתא אופיואידים, קיושו-נגאז-טוקיו -127 (KNT-127), אגוניסט סלקטיבי, ניתנה באופן שיטתי ותוך-ברובנטרי.
בנוסף, תת-קבוצה קיבלה נלטרינדול, אנטגוניסט קולטן דלתא-אופיואיד, כדי לקבוע השפעות ספציפיות לקולטן. In vivo מיקרו -דיליזה של המוח בוצע כדי לנתח ריכוזי גלוטמט חוץ -תאי בקליפת המוח האינסולרית.
ניתוחים סטטיסטיים נערכו באמצעות ניתוח שונות (ANOVA) ואחריהם בדיקות פוסט -הוק. גדלי הדגימה נקבעו באמצעות ניתוח כוח, והחוקרים עיוורים למשימות קבוצתיות.
תוצאות המחקר
מתן מערכתי של KNT-127 הפחית באופן משמעותי את ההיפר-מוטמיליות במעי בעכברי CVSDS בהשוואה לביקורות. יחס מעבר הפחם, מדד לתנועתיות במערכת העיכול, הוגבר בעכברי CVSDS אך נורמליזציה בעקבות מתן KNT-127. השפעה זו נעדרה בעכברים תמים, מה שמצביע על הפעולה הסלקטיבית של המתחם על תפקוד מעיים הנגרם על ידי לחץ.
בבדיקת ההיפר-אלגזיה הנגרמת על ידי קפסאיצין, עכברי CVSDS הראו התנהגויות מוגברות הקשורות לכאב, כולל סיבוב וקפיצה. מתן KNT-127 הפחית את ההתנהגויות הללו, מה שמרמז על השפעה משכך כאבים אפשרית. ראוי לציין כי התנהגות מלקקת, המעידה על אי נוחות קלה, נותרה ללא שינוי, מה שמצביע על הספציפיות במיקוד לכאבי קרב חמורים.
ניתוח נוסף הראה כי מתן intraceroventricular של KNT-127 שכפל את ההשפעות המערכיות, מה שמרמז על מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. לעומת זאת, מתן Naltrindole הפך את ההשפעות המועילות של KNT-127, ומאשר כי הקלה בסימפטומים של אופיואיד דלתא-קולטן.
זה סיפק עדות חזקה לכך שההשפעות הטיפוליות של KNT-127 היו מונעות באופן מרכזי ולא בגלל פעולה היקפית ישירה.
כדי לחקור את המנגנון הבסיסי, בוצע מיקרו -דיאליזה מוחית in vivo כדי להעריך את רמות הגלוטמט החוץ תאי בקליפת המוח האינסולית, אזור מפתח הקשור לכאבי קרביים ויסות לחץ.
התוצאות הראו כי עכברי CVSDS היו בעלי רמות גלוטמט גבוהות באופן משמעותי בהשוואה לביקורות, מה שמעיד על העברת עצביות מעוררת מוגברת. מתן KNT-127 נורמל ביעילות את רמות הגלוטמט הללו, ומחזק את פעולתו הנוירו-סולורית.
כדי לאשר עוד יותר את תפקיד קליפת המוח האינסולית בתיווך השפעות אלה, בוצע מיקרו-אינפוזיה של KNT-127 ישירות לאזור מוח זה. המתן המקומי שיפר משמעותית את תנועתיות המעי, ותמך עוד יותר בהשערה לפיה הפעלת קולטן דלתא אופיואיד בתוך קליפת המוח האינסולית ממלאת תפקיד מרכזי במודולציה של תסמינים דמויי IBS.
זה מדגיש מרכיב מרכזי מכריע בציר המוח במעי, ומבחין בגישה זו מטיפולי IBS מסורתיים שמכוונים בעיקר למנגנונים היקפיים.
ממצאים אלה מראים כי הפעלת אופיואיד דלתא-קולטן מווסתת רכיבים היקפיים וגם מרכזיים של תסמינים דמויי IBS. בניגוד לטיפולי IBS קונבנציונליים, המתמקדים בעיקר בנתיבים היקפיים, KNT-127 מציג מנגנון כפול על ידי השפעה על תפקוד הבטן ומעגלים עצביים הקשורים ללחץ.
פעולה רחבה יותר זו מציבה אותה כמועמד טיפולי שעלול להיות טרנספורמטיבי לטיפול ב- IBS, תוך התייחסות הן להיבטים הנוירולוגיים והן במערכת העיכול של ההפרעה.
מסקנות
לסיכום, המחקר מדגיש את הפוטנציאל של אגוניסטים לקולטני דלתא אופיואידים כגישה טיפולית חדשה עבור IBS. על ידי אפנון פעילות גלוטמטרית בקליפת המוח האינסולית, KNT-127 מקלה ביעילות בהיפר-מוטמיליות של מעיים הנגרמת על ידי לחץ וכאבי קרביים.
ממצאים אלה מצביעים על פריצת דרך בטיפול ב- IBS, ומציעים כי מיקוד לקולטני דלתא אופיואידים יכולים לספק הקלה על ידי אפנון הן במעיים והן למוח. גישה זו עשויה לחולל מהפכה בניהול IBS על ידי התייחסות לחומרת הסימפטומים וגם בתפקוד הנוירולוגי העומד בבסיס.
