טיפול עתידי במחלת אלצהיימר עשוי לכלול תרסיס לאף. חוקרים מ-Università Cattolica ו-Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS גילו שעל ידי עיכוב האנזים המוחי S-acyltransferase (zDHHC) באמצעות תרופה לתרסיס לאף, הם יכולים לנטרל את הירידה הקוגניטיבית ואת הנזק המוחי האופייני למחלה. את המחקר הובילו פרופסור קלאודיו גרסי, מנהל המחלקה למדעי המוח, ופרופסור סלבטורה פוסקו, בשיתוף אוניברסיטת קטניה.
החוקרים הבחינו שהמוח שלאחר המוות של חולי אלצהיימר הכיל עודף של S-acyltransferase, שיכול להיות יעד טיפולי מבטיח של תרופות חדשות. הם גם מצאו שריכוזים גבוהים יותר של אנזים זה קשורים לביצועים קוגניטיביים גרועים יותר. הודות למענק של 890,000 אירו מקריאת ה-PNRR של משרד הבריאות לשנת 2023, ייבדקו גישות טיפוליות חדשות נגד אנזים זה.
רֶקַע
התפתחות האלצהיימר מונעת משינויים בחלבונים מסוימים, כולל בטא עמילואיד וטאו, אשר מצטברים ומצטברים במוח. הפונקציות של חלבונים אלה מוסדרות על ידי אותות ושינויים מרובים, כולל התקשרות של מולקולת חומצת שומן בתגובה ביוכימית הנקראת "S-palmitoylation", המבוצעת על ידי אנזימים S-acyltransferase (zDHHC).
"במחקרים קודמים, הוכחנו ששינוי S-palmitoylation של חלבונים סינפטיים ממלא תפקיד קריטי בירידה קוגניטיבית הנגרמת על ידי מחלות מטבוליות כמו סוכרת מסוג 2 (Spinelli וחב', Nature Communications) ושתנגודת המוח לאינסולין עשויה להשפיע על כמות הפעילות הפעילה. אנזימים zDHHC במוח", מסביר פרופ' פוסקו. המחברים גם מציינים קשר מבוסס היטב בין תנגודת לאינסולין ומחלות ניווניות, עד כדי כך שלעתים קרובות מכונה אלצהיימר סוכרת מסוג III.
במחקר חדש זה, הראינו שבשלבים המוקדמים של אלצהיימר, שינויים מולקולריים הדומים לתרחיש של תנגודת אינסולין מוחית גורמים לעלייה ברמות האנזים zDHHC7 ולשנות את ה-S-palmitoylation של חלבוני מפתח המעורבים בתפקודים קוגניטיביים ובהצטברות בטא עמילואיד. "
Salvatore Fusco, פרופסור, Universita Cattolica del Sacro Cuore
לקראת אפשרויות טיפול חדשות
"הממצאים שלנו מראים שבמודלים של מחלת אלצהיימר בבעלי חיים, עיכוב תרופתי וגם גנטי של חלבון S-palmitoylation יכול לנטרל הצטברות של חלבונים מזיקים בנוירונים ולעכב את תחילתה והתקדמות הירידה הקוגניטיבית", הכותב הראשי של המחקר, ד"ר. מוסיפה פרנצ'סקה נטה. יתרה מזאת, בדגימות מוח שלאחר המוות מחולי אלצהיימר, יש רמות גבוהות של חלבונים zDHHC7 ו-S-palmitoylated, עם מתאם הפוך בין רמות BACE1 S-palmitoylation וציוני תחזוקה קוגניטיבית בבחינת מיני מצב נפשי.
בניסויים שבוצעו על עכברים מהונדסים גנטית המשכפלים הפרעת אלצהיימר, חוקרים כיבו את אנזימים של zDHHC באמצעות תרופה ניסיונית לתרסיס לאף בשם "2-bromopalmitate". גישה זו עצרה בהצלחה ניוון עצבי, הפחיתה את התסמינים ואף האריכה את תוחלת החיים של בעלי החיים.
"כרגע, אף תרופה לא יכולה לחסום את zDHHC7 באופן סלקטיבי, ו-2-bromopalmitate אינו מדויק מספיק", אומר פרופ' גרסי. עם זאת, הודות למימון PNRR 2023, ייבדקו גישות חדשות, הניתנות לתרגום בפוטנציה לטיפולים בבני אדם, כולל "טלאים גנטיים" ('אוליגונוקלאוטידים' קטנים הנקשרים ל-RNA של אנזים zDHHC7 ומונעים את הבשלתו) או חלבונים מהונדסים יכול להפריע לפעילות האנזים zDHHC."
