תרכובת ניסיונית הפחיתה את מוות התא, הדלקת והנזק לאיברים שנראו עם סוכרת.
בהובלת חוקרי NYU Langone Health, מחקר חדש בעכברים הראה שמועמד לתרופה מנע את האינטראקציה בין שני חלבונים, RAGE ו- DIAPH1, צימוד המאפשר פגיעה בלב וכליות בסוכרת, ומאט את הריפוי של פצעים קשורים.
פורסם לאחרונה ככתבת שער ב ביולוגיה כימית של התאהעבודה מראה כי על ידי מניעת היצמדות DIAPH1 ל-RAGE, תרכובת המחקר מפחיתה נפיחות ברקמות המושפעות מסוכרת ומניעה תיקון רקמות מהיר יותר. ניסויים בתאים אנושיים ובעכברים מצאו כי התרופה הניסיונית הפחיתה באופן משמעותי סיבוכים קצרי טווח וארוכי טווח של סוכרת מסוג 1 וסוג 2. התרופה שנבדקה, המכונה RAGE406R, היא מולקולה קטנה הקרויה על שם החלבון אליו היא מכוונת.
אין כיום טיפולים המטפלים בגורמים השורשיים לסיבוכי סוכרת, והעבודה שלנו מראה ש-RAGE406R יכול – לא על ידי הורדת רמת הסוכר הגבוהה בדם, אלא על ידי חסימת הפעולה התוך תאית של RAGE. אם תאושר על ידי בדיקות נוספות בניסויים בבני אדם, התרכובת עשויה למלא פערים בטיפול, כולל העובדה שרוב התרופות הנוכחיות פועלות רק נגד סוכרת מסוג 2".
אן מארי שמידט, MD, מחבר מחקר בכיר, ד"ר איבן פרופסור צעיר לאנדוקרינולוגיה בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן וחבר בחטיבת הולמן לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומטבוליזם במחלקה לרפואה
אינטראקציה מזיקה
RAGE הוא קולטן, סוג של חלבון המקיים אינטראקציה עם מולקולות איתות הנקראות מתקדמים glycation end products (AGEs). נוצר כאשר חלבונים או שומנים מתחברים לסוכרים אצל אנשים עם סוכרת, AGEs מצטברים בדמם של חולי סוכרת והשמנה, וכחלק מהזדקנות רגילה.
ניסויים הראו שתרכובת RAGE406R מתחרה על האתר ב-RAGE שאחרת היה תפוס על ידי DIAPH1, שבונה חוטי אקטין המהווים חלק משלד התא. צוות המחקר הראה כי DIAPH1 מתחבר בתוך תאים לקצה הזנב של RAGE. קומפלקס DIAPH1-RAGE זה מגביר את היווצרותם של מבני אקטין המחמירים את הסיבוכים הסוכרתיים.
בעבר, הצוות של ד"ר שמידט סקר ספרייה של יותר מ-58,000 מולקולות ומצא תת-קבוצה שעיכבה באופן תחרותי את איתות RAGE-DIAPH1. המועמדת הקודמת לתרופה המובילה שלה, RAGE229, נכשלה בבדיקה סטנדרטית שמזהה אם לתרופה יש מבנה שעשוי לשנות את קוד ה-DNA כדי ליצור סיכון לסרטן. RAGE406R מבטל למעשה את החלק היוצר סיכונים במבנה של RAGE229.
הצוות בדק את RAGE406R במודל מוביל של סיבוכי סוכרת כרוניים, המהווה פגיעה בריפוי פצעים בעכברים שמנים עם סוכרת מסוג 2. הנתונים גילו כי בעכברים סוכרתיים וזכרים כאחד, טיפול מקומי עם RAGE406R האיץ את סגירת הפצעים.
התוצאות סובבות סביב מערכת החיסון של הגוף, המזהה ומשמידה חיידקים ווירוסים פולשים. ההפעלה של מערכת זו גורמת לדלקת – תגובות כגון נפיחות הנובעת מתאי חיסון שנכנסים לאתרי זיהום או פציעה. מחלות רבות, כולל סוכרת, מציגות דלקת שלא במקום. RAGE406R הוריד את הרמות של כימיקל מרכזי לאיתות חיסוני פרו-דלקתי, הכימוקין CCL2, אשר הפחית את הדלקת בתאי החיסון הנקראים מקרופאגים. זה בתורו הגביר את השינויים במבנה הרקמה המתרחשים כחלק מהריפוי.
"הממצאים שלנו מצביעים על מסלול חדש ומבטיח לטיפול בסוכרת בעתיד", אמר מחבר המחקר הבכיר אלכסנדר שכטמן, PhD, פרופסור במחלקה לכימיה באוניברסיטת המדינה של ניו יורק (SUNY) באולבני. "תוצאות המחקר הנוכחיות משמשות קרש קפיצה לפיתוח טיפולים לשני סוגי הסוכרת, ולעיצוב סמנים שיכולים למדוד עד כמה הטיפול החדש עובד בבעלי חיים חיים".
יחד עם ד"ר שמידט, מחברים מהתוכנית לחקר הסוכרת במחלקה לרפואה ב-NYU Langone Health הם הסופר הראשון מייקל מניגרסו, יחד עם גאות'ם יפורי, קאמאשרי מנגר וראביצ'נדרן רמאסמי, דוקטורט. מחברים אחרים של NYU Langone הם Sally M. Vanegas, PhD, במחלקה לרפואה, וכן Yanan Zhao ו-Huilin Li, PhD, בחטיבה לביוסטטיסטיקה במחלקה לבריאות האוכלוסייה. יחד עם ד"ר שכטמן, מחברים מהמחלקה לכימיה ב-SUNY באולבני כוללים את הסופר הראשון גרגורי תיאופל ופארסטו נזאריאן, יחד עם אהרון פרמו, סרגיי רברדאטו ודיוויד בורז. רוברט דוויטה, דוקטור, מ-RJD Medical Chemistry and Drug Discovery Consulting LLC, היה גם מחבר מחקר.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים של שירות הבריאות הציבורי האמריקאי 1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367 ו-5R01GM085006. ליבת ההיסטולוגיה של NYU נתמכת בחלקה על ידי מענק התמיכה של מרכז הסרטן של Perlmutter P30CA016087. תמיכה ניתנה גם על ידי התוכנית לחקר הסוכרת בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן. ד"ר מניגרסו, ד"ר רמסאמי וד"ר שמידט נקראים על בקשות פטנט בבעלות NYU Langone Health המכסות את העבודה המפורטת בכתב היד של המחקר הנוכחי. הקשר של מחברי המחקר לקניין רוחני זה מנוהל בהתאם למדיניות של NYU Langone Health. ד"ר DeVita, יועץ ל-NYU Technology Opportunities & Ventures' Therapeutics Alliances ועבור Intercept Therapeutics, קיבל פיצוי עבור פרויקט זה.
