מחקר חדש חושף כיצד C210, נגזרת כורכומין, מפעילה מחדש את וירוס אפשטיין-בר באופן סלקטיבי כדי להרוג תאים סרטניים ללא סיכונים זיהומיים, וסוללת את הדרך לטיפולי סרטן בטוחים וממוקדים יותר.
מחקר: נגזרת כורכומין C210 משרה את המחזור הליטי של וירוס אפשטיין-באר ומעכבת ייצור ויריון על ידי שיבוש תפקוד Hsp90. קרדיט תמונה: סטפני פריי / Shutterstock
מחקר שפורסם בכתב העת דוחות מדעיים מזהה נגזרת כורכומין חדשה שיכולה לעורר ביעילות את המחזור הליטי של וירוס אפשטיין-בר (EBV) על ידי שיבוש חלבון הלם חום 90 (HSP90).
רֶקַע
וירוס אפשטיין-בר (EBV) הוא וירוס גידולי הקשור למגוון סוגי סרטן, כולל סרטן אפיתל ולימפומות. הנגיף נמשך בתאים סרטניים במצב סמוי, והפעלה מחדש של ויראלית מהמצב הסמוי למצב הליטי מובילה למוות של תאי סרטן.
טיפול באינדוקציה ליטית פותח להרוג באופן סלקטיבי תאים סרטניים חיוביים ל-EBV על ידי הפעלת הפעלה מחדש של ויראלית באמצעות מעכבי היסטון דאצטילאז, מעכבי DNA מתילטרנספראז, מעכבי פרוטאזום ותרכובות כימיות אחרות. עם זאת, החסרונות העיקריים של טיפול זה הם יעילות נמוכה יחסית של הפעלה מחדש של ויראלית והאפשרות לייצר נגיפים מדבקים שיכולים לאחר מכן לעורר מחלות ויראליות או לקדם אונקוגנזה.
כורכומין, פוליפנול שמקורו בצמח, מסוגל לעורר את תגובת החלבון הנפרשת (UPR) ולעורר את המחזור הליטי של EBV בתאי סרטן. ה-UPR היא תגובת מתח תאית המופעלת עם הצטברות של חלבונים לא מקופלים ברשת האנדופלזמית (ER).
חלבון הלם חום 90 (HSP90) הוא מלווה מולקולרי המקדם את הקיפול והיציבות התקינים של מספר חלבונים אונקוגניים. מעכבי מולקולות קטנות של HSP90 מעוררים פירוק פרוטאזומלי או אוטופגי של חלבוני לקוח HSP90 ומפעילים השפעות אנטי-גידוליות.
במחקר זה, מדענים חקרו את ההשפעה ואופן הפעולה של נגזרת כורכומין, C210 (מעכב HSP90), על אינדוקציה ליטית של EBV וייצור ויריון זיהומיות בקרצינומה של אף הלוע ו-EBV חיובית ושורות תאי קרצינומה בקיבה.
הם השתמשו בגורם ליטי קונבנציונלי, חומצה הידרוקסמית סובארוילניליד (SAHA; מעכב היסטון דאצטילאז), כדי לחקור את אופן הפעולה של C210.
תצפיות חשובות
המחקר מצא שנגזרת הכורכומין C210 מעלה ויסות משמעותי של RNA וחלבונים הקשורים למחזור הליטי של EBV בתאי סרטן מבלי לגרום לייצור של נגיפים מדבקים. כדי לחקור את אופן הפעולה של C210, מדענים ביצעו ניסויי נוק-דאון של HSP90 ומצאו אינדוקציה ב-RNA ליטיים וחלבונים לצד הפחתה בהפעלה ליטית של EBV בתיווך C210, מה שמצביע על כך ש-C210 מפעיל מחדש את EBV ממצבו הסמוי על ידי עיכוב HSP90.
המדענים גם הבחינו כי C210 משבש את הקישור של HSP90 לחלבוני הלקוח שלו, מתמר האותות ומפעיל שעתוק 3 (STAT3), וחלבון המשלים Xeroderma pigmentosum group B (XPB), וכתוצאה מכך לפירוק פרוטאזומלי של חלבונים אלה. הפירוק והדלדול של רמות STAT3 שנגרמו כתוצאה מ-C210 גרמו להשראת פי 2 ב-RNA ליטי. מדענים מציעים שחלבוני לקוח HSP90 אחרים עשויים להיות מעורבים גם באינדוקציה ליטית של EBV, מה שמרחיב את הטווח למטרות טיפוליות פוטנציאליות.
עוד הם הבחינו כי פירוק STAT3 המושרה על ידי C210 הגביר את הפעילות הציטוטוקסית ואת יכולת ההפעלה מחדש של EBV של SAHA, אפקט משולב שדמה לתוצאות ה-STAT3 נוק-דאון. לגבי החלבון האחר של הלקוח HSP90, מדענים מצאו כי פירוק הנגרמת על ידי C210 של XPB מעכב את הביטוי של גנים ויראליים מאוחרים תלויי SM, ובכך מדכא ייצור ויריון זיהומיות.
SM הוא חלבון ויראלי מווסת בשלב מוקדם המגביר את הביטוי של מספר גנים מאוחרים הנדרשים לזיהום ויראלי. עדויות קיימות מצביעות על כך ש-SM מקיים אינטראקציה עם XPB, ומגייס אותו למקדמי יעדים של SM כדי לגרום ספציפית לגנים הקשורים להרכבת ויריון וזיהומים.
מלבד עיכוב HSP90 והשראת המחזור הליטי של EBV, C210 מפעיל גם שחבור חלבון 1 קושר XBP1s (XBP1s), אשר לאחר מכן גורם למחזור הליטי של EBV. XBP1s הוא גורם שעתוק פעיל שנקשר ומפעיל את אזור ה-ZII של מקדם EBV BZLF1 כדי להפעיל את המעבר הסמוי לליטי.
ידוע כי מעוררי ליטיים קונבנציונליים, כגון מעכבי היסטון דאצטילאז, מעוררים את המחזור הליטי של EBV על ידי קידום אצטילציה של היסטון. ממצאי המחקר, לעומת זאת, מראים ש-C210 מפעיל את המחזור הליטי של EBV על ידי עיכוב תפקוד HSP90 והגברת ויסות XBP1s, שני מנגנונים שונים מאלה של מעכבי היסטון דאצטילאז מבוססים כמו SAHA.
משמעות המחקר
המחקר מזהה נגזרת כורכומין חדשה, C210, הפועלת כמעכבת HSP90 המכוונת למחזור הליטי EBV. הממצאים יכולים לתמוך בפיתוח של טיפולי אינדוקציה ליטיים חדשים לטיפול בגידולים ממאירים חיוביים ל-EBV.
עד כה, שלוש תרופות מעוררות ליטיקה, Gemcitabine, Valproic acid ו- ganciclovir, הראו תוצאות מבטיחות בניסויים קליניים. זה מדגיש את הצורך להמשיך ולפתח ולבדוק מעוררי ליטיים קליניים חדשים.
יתרה מכך, המחקר מראה ש-C210 משפר את ההשפעות המפעילות את ה-EBV והאנטי-גידולים של SAHA תוך ביטול תופעת הלוואי השלילית של SAHA, ייצור ויריון זיהומיות. ממצאים אלו מצביעים על כך שטיפול משולב של C210 ו-SAHA עשוי לייצג גישה חדשה לטיפולי סרטן חיוביים ל-EBV. בהתחשב בתוצאות, המדענים ממליצים לניסויים פרה-קליניים עתידיים לחקור את הבטיחות והיעילות של C210 באמצעות מודלים של בעלי חיים של גידולים נגועים ב-EBV.
