מולקולה ייחודית מכוכבי ים מראה הבטחה בהריגת תאי סרטן הערמונית קשוחים ולהגביר את ההשפעות הכימותרפיות, ומציעה תקווה חדשה להתמודדות עם מחלה עמידה בפני טיפול.
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת דוחות מדעייםקבוצה של חוקרים בדקה את יעילותו, המנגנונים והערך הקומבינטורי של פסיפיקוסוזיד C (PAC) וקוקומאריוזידים C1 (CUC1)/CUC2 במודלים של סרטן הערמונית עמידים.
רֶקַע
יותר מ -1.3 מיליון גברים מאובחנים כחולי סרטן הערמונית מדי שנה, מה שהופך אותו לאחד מחמש הממאירות הקטלנית ביותר עבור גברים. טיפול בחסך אנדרוגן (ADT) פלוס מעכבי מסלול של קולטן אנדרוגן (AR) (ARPI) קונה זמן, ובכל זאת, מרבית הגידולים הופכים לעמידה בתרופות, עמידות בפני סירוס או סרטן ערמונית גרסת (AVPC) תוך מספר שנים.
תוכניות התנגדות מרכזיות כמו גורם גרעיני κ-אור-שרשרת-אנדנקר של תאי B מופעלים (NF-κB), פוספטידילינוזיטול 3-קינאז/חלבון קינאז B/B/יעד מכני של ראפמיצין (PI3K/AKT/mTOR), ואפיתלי-אל-מזנשי-ממלכת (נותרו לשקט).
גליקוזידים ימיים טריטרפין יכולים לשבש את הממברנות הסלולריות בריכוזי ציטוטוקסיות ולווסת את מפל הישרדות במינונים תת-קטלניים, רומזים על תמיסה עם מקורות אוקיינוס. תרכובות אלה, שהכוכבים רוכשים באמצעות תזונת מלפפוני הים במקום לייצר אותם עצמם, מצדיקים עבודה פרה -קלינית כדי להעריך את הפוטנציאל שלהם כסוכנים טיפוליים.
על המחקר
במחקר הנוכחי טוהרו PAC, CUC1 ו- CUC2 מהכוכבים סולסטר פסיפיקוסו מודלים של סרטן הערמונית כללו קרצינומה של בלוטות הלימפה של הערמונית (LNCAP), סרטן חוליות של הערמונית (VCAP), מקרה Western Reserve-22 Variant 1 (22RV1), סרטן הערמונית -3 (PC3) עם Docetaxe-Siftattate Docetaxal Docetastatate Docetaxe.
בקרות השתמשו בערמונית קו אפיתל תאי אפיתל תקינים 2 (PNT2), קו אפיתל של רול הערמונית 1 (RWPE-1), זן תאי מועצה רפואית (MRC-9) פיברובלסטים, וכליות עוברות אנושיות 293 תאים שמביעים בתנאי תרבות סטנדרטית.
הכדאיות לאחר 48 שעות של חשיפה לתרופות כמתה עם 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), וריכוזים מעכבים חצי-מקסימליים (IC50) חושבו על ידי רגרסיה לא לינארית. הספיגה נמדדה על קורא F200PRO אינסופי, וניתוח חד כיווני של השונות המוערך. מבחן אסתר של קלצ'ין-אצטוקסימתיל אסתר בדק אם הגליקוזידים עיכבו או התחמקו מהובלת P-glycoprotein (P-GP) בתאי PC3-DR, עם טארקידר ודוקטקסל כבקרות חיוביות.
פעילות Serine/Threonine Kinase (STK) הוקמה על ידי מיקרו-מערכי PAMSTATING-12 לאחר חשיפה של שעתיים של תאי 22RV1 ל- CUC1 ב- IC50 שלה כפול; דפוסי פפטיד זרחניים נותחו ב- Bionavigator. זה מייצג את המחקר הראשון שבדק את ההשפעות של טריטרפין גליקוזידים על קינום תאי הסרטן.
נופי אינטראקציה בין תרופות נוצרו על ידי טיפול משותף ב- PC3-DR ותאי 22RV1 עם CUC1 פלוס ציספלטין, קרבופלטין, דוקטקסל או קבזיטקסל; ציוני סינרגיה של עוצמת האינטראקציה של אפס (ZIP) חולצו באמצעות SynergyFinder 3.0. כל הניסויים השתמשו בשלושה משכפלים ביולוגיים ובקרות רכב דימתיל סולפוקסיד (DMSO).
תוצאות המחקר
CUC1 היה הגליקוזיד החזק ביותר, שכן על פני שישה סרטן הערמונית קווי הערמונית שלו ערכי ה- IC50 שלו נמשכו 0.25-5.7 מיקרומטר, ואילו PAC ו- CUC2 דרשו מינונים גבוהים יותר. תאי PC3 ותאי DU145 הורמונים היו רגישים כמו תאי LNCAP תלויים באנדרוגן, ותאי PC3-DR עמידים ל- DOCETAXEL הראו אובדן של פי 3.6 של רגישות, מה שמצביע על התנגדות צולבת מינימלית. עם זאת, חשוב לציין כי מדד הסלקטיביות של CUC1 של 0.7 ו- Cisplatin של 0.88 מרמז כי שתי התרכובות היו מעט יותר ציטוטוקסיות לתאים שאינם סרטן, מה שהפגין סלקטיביות של תאי סרטן בולטים. PAC ו- CUC2 היו אפילו פחות מפלים. מבחני Calcein-Efflux הדגימו כי CUC1 לא מעכב ולא מיוצא על ידי P-GP; Tariquidar שיחזר את Docetaxel אך לא עוצמת CUC1, המאשר מנגנון P-GP עצמאי.
פרופיל קינום לטווח הקצר במינונים תת-קטלניים (שעתיים) חשף כי CUC1 הפעיל לחץ, נמקופטוזיס, מטבולית, ציטוס-שלד, מיטופגיה, וסטות-סטים לחיסון-עקביים/β-ginate, kinase, kinase, kinate, kinate ginal, kinate, gline gulna, gline ginal, בקרה על Nonderepress 2 (GCN2), 3-phosphoinositide תלויה בחלבון קינאז -1 (PDK1), חלבון קינאז חלבון הקשור (RHOK), קינאז 1 הנגרם על ידי PTEN (PINK1) ו- PITSLRE. הניתוח ניבא, וניתוח מערבי אישר עיכוב ספציפי של P38 וקינאז 1/2 (ERK1/2) המווסתת על אותות תאי (ERK1/2) ללא שינויים בקינאז C-JUN N- מסוף (JNK1/2).
החוקרים מציעים כי עיכוב MAPK זה עשוי להיות השפעה משנית ולא מיקוד מולקולרי ישיר. העיתון מציין כי תאים עמידים לטקסנים שינו את חילוף החומרים הכולסטרול, מה שעלול להשפיע על הרגישות לתרכובות דמויי ספונין, אם כי המנגנון הספציפי המקשר זאת לעיכוב MAPK נותר ספקולטיבי. פעילות מתמשכת ERK1/2 ו- P38 מניעה את ההתנגדות הטקסית, ולכן המצור הכפול הזה הציע ערך קומבינטורי.
מפות Synergy תמכו בהשערה. בתאי PC3-DR, CUC1 הראו אינטראקציות תלויות ריכוז: ציטוטין משופר באופן ניכר, קרבופלטין, דוקטקסל וציטוטוקסיות של קבזיטקסל במינונים גבוהים יותר, והניבו ציוני Δ-spores> 10 בין זוגות מינונים מרובים, תוך הצגת השפעות תוספות בריכוזים נמוכים; תאי 22RV1 הראו בעיקר השפעות תוספות בסך הכל, כאשר רק אנטגוניזם מינורי במינון נמוך CUC1 פלוס קבזיטקסל (ערך Δ של -10.7).
CUC1 גרם לפולימראז פולי (Adenosine Diphosphate-ribose) (PARP) ו- Caspase-3 לאחר 24 שעות, המאשר את אפופטוזיס, בעוד שחשיפה מוקדמת של שעתיים לא הייתה קטלנית, מה שמצביע על כך ששיפוץ קינאז מקדים את המוות. למרות התאמת מדד הסלקטיביות המוגבלת של ציספלטין, CUC1 נמנע מחומצה דהוקסירבונוקלייתית כבד-מתכת (DNA).
בניגוד לספונינים רבים, הגליקוזיד נשאר פעיל במדיום המכיל סרום ושלמות הממברנה במינונים תת-קטלניים, המאפשרים מבחנים מכניסטיים. היכולת שלה לעורר סמנים אפופטוטיים ונקרופטוטיים מרמזים על תוכניות מוות מקבילות שעלולות לרסן את התפתחות ההתנגדות.
באופן קולקטיבי, CUC1 מספקת ציטוטוקסיות מיקרומולרית לסוב-מיקרומולרית על פני פנוטיפים מגוונים של סרטן הערמונית, עוקפת משאבות עמידות עיקריות, חוזרת על מסלולי הישרדות מרכזיים ומציגה סינרגזציה תלויה במינון עם כימותרפיות ראשונות ומאוחרות יותר.
מסקנות
PAC ו- CUC1/CUC2 מ- סולסטר פסיפיקוס מייצגים מועמדים מבטיחים לארסנל נגד סרטן נגד גידולים בערמונית המתחמקים מהסטנדרטים הנוכחיים. במחקר מוקדם זה במבחנה חוץ גופית, CUC1 עקף את P-GP, חסם קינאזות חלבון המופעלות על ידי ERK1/2 ו- P38, וכימותרפיה מבוססת פלטינה ומסי.
פעולות אלה תורגמו לציטוטוקסיות נמוכה-מיקרומולרית על פני מודלים חיוביים לאנדרוגן, DR ו- AR-Splice-variant, אם כי עם סלקטיביות מוגבלת של תאי סרטן בהשוואה לתאים שאינם ממאירים.
המנגנון הרב-פנים הכולל השפעות ממברנה בתוספת חיווט מחדש של קינאז מתואם עלול להאט את התפתחות ההתנגדות. בהתחשב בנטל הגלובלי של סרטן הערמונית העקבי התרופות, נדרש מחקר נוסף, כולל מחקרי בטיחות ויעילות in vivo, לפני שתרגם גליקוזידים טריטרפין ימיים לטיפול פוטנציאלי ידידותי לשילוב שיכולים לשפר את ההישרדות ולשמור על איכות החיים עבור חולים שנפגעו.
