מחקר חדש שפורסם ב הַנדָסָה מגלה כי obakulactone (OL), טריטרפנואיד טטרציקלי טבעי שבודד מ קליפת המוח הפלודנדרימפעילה השפעה טיפולית על דלקת מפרקים שגרונית (RA) על ידי קידום הפירוק של אציל קואנזים A thioesterase 1 (ACOT1) דרך מסלול Ubiquitin‒פרוטאזום ושיקום ההומיאוסטזיס של חומצות שומן בלתי רוויות. המחקר מבהיר את המנגנון המולקולרי של OL בהתערבות RA ומזהה את ACOT1 כיעד פוטנציאלי חדש לטיפול RA, ומספק תובנות חדשות לגבי תכנות מחדש של חילוף החומרים של חומצות שומן כאסטרטגיה טיפולית עבור RA.
במחקר, החוקרים הקימו מודל של חולדות RA המושרה על ידי Freund's adjuvant (CFA) וטיפלו בחולדות ב-OL במינון נמוך (50 מ"ג·ק"ג⁻¹·d⁻¹), בינוני (100 מ"ג·ק"ג⁻¹·d⁻¹), וגבוה (200 מ"ג·ק"ג⁻¹2) ימים במשך ¹2 יום. התוצאות הראו כי OL הקל באופן משמעותי על נפיחות מפרקים בחולדות RA, החזיר את המבנה התקין של הסחוס והסינוביום, ושיפר את השינויים הפתולוגיים של איברי מערכת החיסון כולל התימוס והטחול. OL גם דיכא את הביטוי הגבוה באופן חריג של תאי CD3⁺ T ומקרופאגים CD68⁺ ברקמות המפרק, העביר את הקיטוב של מקרופאגים מ-M1 פרו-דלקתי (CD86) לדומיננטי M2 (CD206) אנטי דלקתי, ועיכבה את ההתמיינות של תאי CD4⁺ T לתאי Th17. בנוסף, OL הפחית באופן תלוי מינון את רמות הסרום של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-1β, IL-6, IL-17 ו-TNF-α, כמו גם סמני אבחון RA כולל RF, CCP-Ab, CRP ו-MMP-3 בחולדות RA.
פרופיל מולטיומי, כולל מטבולומיקה, הדמיה של ספקטרומטריית מסה MALDI ופרוטאומיקה, הוכיחו ש-OL תיקן את הביוסינתזה והמטבוליזם הבלתי מווסת של חומצות שומן בלתי רוויות (למשל, חומצה ארכידונית, חומצה לינולאית וחומצה α-לינולנית) בחולדות RA. בַּמַבחֵנָה ניסויים אישרו ש-OL עיכב את התפשטות הפיברובלסטים הסינוביאליים של RA (SFs), מקדם את האפופטוזיס שלהם ודיכא הפרשת ציטוקינים דלקתיים. מבחינה מכאנית, מבחני שינוי תרמי תאיים, תרמופורזה בקנה מידה מיקרו וניסויי תהודה פלסמונית על פני השטח אימתו ש-ACOT1 הוא היעד הישיר של OL, עם קבוע דיסוציאציה (קד) של (6.18 ± 0.26) μmol·L⁻¹ (מנותח על ידי תרמופורזה בקנה מידה מיקרוסקופי (MST)) ו-(6.34 ± 0.38) μmol·L⁻¹ (מנותח על ידי תהודה פלסמונית משטחית (SPR)). OL הגביר את הפירוק הפרוטאזומלי בתיווך ה-Ubiquitination של ACOT1, ובכך הפחית את הביטוי של stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) במורד הזרם, מעכב את ההפעלה של Janus kinase (JAK) – מתמר אותות ומפעיל שעתוק (STAT) ו-phosphoinositide signaling (PI3K-AKT) מסלולים, ובסופו של דבר דיכוי דלקת ופיברוזיס ב-SFs. ניסויי הצלה נוספים ומחקרי מעכבים אישרו ש-OL מפעיל את ההשפעות האנטי-דלקתיות, האנטי-פרוליפרטיביות והפרואפופטוטיות שלו על ידי מיקוד ACOT1 כדי לווסת את מסלול החומצה הארכידונית ואת מסלולי האיתות JAK-STAT/PI3K-AKT במורד הזרם.
RA היא מחלה אוטואימונית מערכתית כרונית עם שכיחות עולמית של כ-1%, ולטיפולים הנוכחיים יש יעילות מוגבלת והשפעות שליליות קשות. מחקר זה מספק ראיות ניסיוניות ל-OL כסוכן טיפולי פוטנציאלי עבור RA ומדגיש את המשמעות של מיקוד ACOT1 וויסות חילוף החומרים של חומצות שומן בלתי רוויות בטיפול ב-RA, ומציע כיוון חדש לפיתוח תרופות חדשות נגד RA.
