AVI-4773 ומעכבי MPRO קשורים עולה על הביצועים הקיימים כמו Nirmatrelvir במחקרים פרה-קליניים, ומציעים דרך מבטיחה לטיפולי וירוס פאן-קורונווארוס.
לִלמוֹד: גילוי מבוסס מבנה של Coronavirus זמינה, קוולנטית, רחבה-ספקטרום, Mמִקצוֹעָן מעכבים עם יעילות חזקה in vivo. קרדיט תמונה: H_KO / Shutterstock.com
מאז תחילת מחלת Coronavirus 2019 (COVID-19) מגיפה, פותחו מספר רב של חומרים טיפוליים אנטי-ויראליים חדשים למיקוד פרוטאזות מפתח המעורבות בתסמונת נשימה חריפה חריפה Coronavirus 2 (SARS-COV-2). Nirmatrelvir ו- Ensitrelvir, למשל, הם פרוטאז עיקרי (מ 'מִקצוֹעָן) מעכבים המאושרים כיום לטיפול קליני ב- COVID-19.
הופעתם המתמשכת של גרסאות SARS-COV-2 הניתנות להעברה, פתוגניות והערכה חיסוניות, החלישה את יעילותם של חומרים אנטי-ויראליים קיימים. יתרה מזאת, האיום המתקרב של מגיפות עתידיות עקב עקב אחר מאגרים קורונאוויראליים בעטלפים וביונקים קטנים אחרים מדגיש את החשיבות של זיהוי טיפולים חדשים עם פעילות וירוס פאן-קורונאווי.
מחקר שפורסם לאחרונה בפורסם ב התקדמות מדעית מדווח על הגילוי האחרון של ממִקצוֹעָן מעכבים המציגים פעילות רחבה נגד SARS-COV-2 ונגיפים אחרים.
בניית הפיגום
בעבר, חוקרי המחקר הנוכחי סקרו 862 מיליון מולקולות בהתאמה אישית נגד ה- SARS-COV-2 Mמִקצוֹעָן מבנה, שהוביל לזיהוי של מספר פיגומים עם פעילות מעכבת מיקרומולרית. AVI-1084, למשל, הציג ריכוז מעכב חציוני (IC50) של 29 מיקרומטר.
לאחר מכן נעשה שימוש בפיגום זה כדי לחבר ספרייה של למעלה מ 17,000 אנלוגים שהוערכו לגבי פעילותם הכריכה ועגינה ל- Mמִקצוֹעָןו שבעה מהתרכובות האנלוגיות הללו הוצגו בַּמַבחֵנָה מ 'מִקצוֹעָן הפעילות, שהחזקה שבה הייתה AVI-3570 עם IC50 של 1.5 מיקרומטר. העוצמה המשופרת של תרכובות אלה יוחסה להחלפות פלואורו וכלורו-כלורו בטבעת התיאופן של AVI-1084 שהגדילו את האינטראקציות שלהם עם ה- Mמִקצוֹעָן כיס S2.
עם זאת, אף אחד משבע התרכובות שזוהו לא היה מסוגל לשנות את קבוצת הפירידינון המפתח הכובשת את כיס ה- S1. כאשר נעשה שימוש בקבוצת איזוקינולין להחלפת טבעת הפירידינון, נוצר AVI-3318 ונמצא כפול יותר חזק יותר מ- AVI-1084.
קריסטלוגרפיה של רנטגן של ה- AVI-3318-Mמִקצוֹעָן המתחם סיפק תוצאות דומות למבחן סימולציה של העגינה ואישר את כל האינטראקציות העיקריות שהשערו בין התרכובות לבין כיסי S1 ו- S2 של mמִקצוֹעָןו התרחבות יחסי מבנה-פעילות נוספת (SAR) הייתה כרוכה בהוספת שרשראות צד שונות בשתי המיקומים הנותרים של גרעין דיהידרורציל במאמץ לשפר עוד יותר את העוצמה המורכבת.
AVI-4303, שהוא אנלוגי C5 Benzotriazole, הציג עוצמה גבוהה פי עשרה מ- AVI-3318. באופן יחסי, אנלוגים של N1 propargyl כולל AVI-4516 ו- AVI-4773 נקשרים בהצלחה לאתר S1 עם IC ננו-פולרי50שהוא פי 100 חזק יותר ממולקולה des-propargyl avi-4375, שהיה לו IC50 של 7.4 מיקרומטר.
פעילות נגד SARS-COV-2
עַכְבָּר in vivo מחקרים הדגימו פעילות אנטי-ויראלית עוצמתית של AVI-4516 נגד גרסת הבטא SARS-COV-2 של דאגה (VOC). AVI-4692 ו- AVI-4694 הראו גם פעילות חזקה כנגד נגיף קורונאוויור קרים אנושיים כמו α-HCOV 229E ו- β-HCOV OC43, כמו גם תסמונת הנשימה המזרח תיכונית (MERS) -COV, SARS-COV ו- SARS-COV-2 בטא, DELTA ו- BA.2.
מרבית האנלוגים איבדו את הפעילות כנגד מוטציות עמידות בפני נירמטרוואר; עם זאת, AVI-4516 נותר חזק מאוד נגד גרסת SARS-COV-2 E166Q. AVI-4516 ו- AVI-4773 שמרו על עוצמה דומה לנירמלטרוייר, ואילו AVI-4692 ו- AVI-4694 היו חזקים יותר מאשר Nirmatrelvir כאשר נבדקו כנגד מוטציה משולשת המכילה את המוטציות הנפוצות ביותר הקשורות להתנגדות לתרופות.
AVI-4773 הפחית את הטיטרים הנגיפים לרמות בלתי ניתנות לגילוי לאחר שלוש מנות, המהווה ירידה של שלוש יומנים בעומס הנגיפי בהשוואה לטיפול Ensiterlvir.
מנגנון פעולה
לשילוב של החלפת C6-Aryl עם ראש נפץ הפרופארגייל (AVI-4694) יש פוטנציאל גדול לייצר סוכן שממקד ביעילות גרסאות מתעוררות לאחרונה של SARS-COV-2. "
הפעילות המעכבת של AVI-4773 ותרכובות אחרות בסדרה זו נובעת ככל הנראה משרשרת הצדדית N-Propargyl הלא מופעלת. למרות היותו אלקטורי חלש, מיקום ה- N של האלקין הסופי של שרשרת צדדית זו עוזר לייצב את התרכובת כדי להקל על תגובתו עם ה- Mמִקצוֹעָן CYS145. ראשי נפץ האלקין גורמים לעיכוב רב עוצמה וקבוע, הדומה לעיכוב ההפוך המיוצר על ידי הכריכה הלא קוולנטית של ראשי הנפץ בנימטרלוויר.
מסקנות
AVI-4516 ו- AVI-4773 תערוכות חזקותמִקצוֹעָן עיכוב, המצדיק מחקר נוסף כדי לייעל את המבנה הכימי של תרכובות כלים אלה לפיתוח טיפולים עתידיים של פאן-קורונווארוס.
חלק מהיתרונות העיקריים של כימוטייפ נפרד זה כוללים שינוי קל על ידי קבוצות פונקציונליות או תחליפים באתרי קשירה שונים, פרוטוקול סינתזה פשוט, עלויות ייצור מופחתות, פעילות פאן-קורונאוויראלית עוצמתית, כמו גם תכונות פרמקוקינטיות מעולות ופצת רקמות.
