בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת אנדוקרינולוגיה של גבולות, חוקרים מאגדים ומבהירים ידע קליני ופתופיזיולוגי עדכני על Tirzepatide. תרופה חדשה זו נגד השמנת יתר וירידה במשקל היא ה-Twincretin הראשון, המורכב מאגוניסטים לקולטן GLP-1 (GLP1-R) ו-GIP-רצפטור (GIP-R). זה הראה הבטחה משמעותית כהתערבות יעילה נגד סוכרת מסוג 2 (T2D) ומשקל גוף מופרז, וכתוצאה מכך מנהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) אישר את השימוש בו נגד שני המצבים במאי 2022 עבור T2D ובנובמבר 2023 עבור השמנת יתר. סקירה זו מסנתזת את ההתקדמות במחקר Tirzepatide כדי לחנך רופאים והציבור הרחב על היתרונות והיסודות הפתופיזיולוגיים של התרופה.
איתות המסלול של טירזפטיד. TZP קושר את הקולטן שלו, מה שמוביל להפעלה של מסלול adenylyl cyclase-cAMP-protein kinase A (PKA) ובכך מגרה את חילוף החומרים של גלוקוז (גליקוליזה ומחזור קרבס). העלייה ברמות ה-ATP התוך תאי מהססת בסגירת תעלות K+ של ממברנת הפלזמה, ובכך מעוררת דה-פולריזציה של תאי β. עקב דה-פולריזציה, תעלות Ca2+ תלויות מתח נפתחות, מה שמעדיף את הכניסה של Ca2+ לתא, מה שממריץ במקביל את שחרור הסידן מהרשת האנדופלזמית. זה מוביל לשחרור אינסולין לזרם הדם. בנוסף, PKA ממריץ את שעתוק גנים של אינסולין, מה שמוביל לסינתזת אינסולין. αס, in vivo-תת-יחידה; ADP, אדנוזין דיפוספט; ATP, אדנוזין טריפוספט; β/γ, G חלבון β/גמא; cAMP, adenosine monophosphate מחזורי; GIP-R/GLP-1R, קולטן לפוליפפטיד מעכב קיבה/קולטן לפפטיד 1 דמוי גלוקגון; PKA, adenylyl cyclase-cAMP-protein kinase A. מחקר: Tirzepatide נגד השמנה ועמידות לאינסולין: היבטים פתופיזיולוגיים ועדויות קליניות.
מהי השמנת יתר, ולמה עלינו לדאוג?
השמנת יתר היא הפרעה כרונית נפוצה בעלייה במשקל המאופיינת בשקיעת שומן מוגזמת שלעתים קרובות מגבירה את הסיכון לסוכרת מסוג 2 (T2D) ולמחלות לב וכלי דם (CVD). מוגדר ומאובחן קלינית כבעל אינדקס מסת גוף (BMI) העולה על 30 ק"ג/מ"ר2המצב עלה במהירות באוכלוסיית האדם העולמית מ-4% ב-1975 ל-18% מדהים (יותר מארבעה) ב-2016. ארגון הבריאות העולמי (WHO) מעריך ש-59% מהמבוגרים באירופה (29% מהגברים ו-27 אחוז מהנקבות) סובלות מעודף משקל (BMI > 25 ק"ג/מ"ר2) או השמנת יתר.
עשרות שנים של מחקר הדגישו את החסרונות הקליניים של משקל גוף גבוה באופן חריג (BW), עם BMI העולה על 30 ק"ג/מ"ר2 ו-40 ק"ג/מ"ר2 מתאם עם ירידה בתוחלת החיים של שלוש ו-10 שנים, בהתאמה. BW גבוה מ-22.5 ק"ג/מ"ר2 נצפתה כמגבירה את הסיכון ל-CVD ו-T2D באופן משמעותי, ותורמת ליותר מ-30% מהתמותה העולמית של בני אדם. BW גבוה היה מעורב עוד בפגיעה בבריאות העצם, בביצועי הרבייה וביצירתם של סוגי סרטן מסוימים. הפתופיזיולוגיה של השמנת יתר היא רב-גורמית וכוללת גורמים חברתיים, פסיכולוגיים והתנהגותיים, נטייה גנטית ומטבולית. צריכת אנרגיה העולה על ההוצאה, יחד עם גורמים כמו חוסר ויסות של מירנה, ממלאים תפקיד קריטי. יחד, עובדות אלו מדגישות את הצורך בהתערבויות יעילות כדי לבלום את התפשטות המגיפה השקטה הזו.
איך נלחם בהשמנה?
למרות מחקר מהותי על גורמי הסיכון הקשורים לתוצאות של עודף משקל והשמנת יתר, האופי הרב-פקטורי של מצבים אלה מעכב התערבויות בקנה מידה של אוכלוסיה נגד מצבים אלה. נצפתה שהשמנת יתר נובעת משילוב של משתנים חברתיים, גנטיים, מטבוליים ופסיכולוגיים, כאשר מגמות התנהגות בריאות לקויה לאחרונה (תזונה ואורח חיים בישיבה) מחמירות את המגיפה. לאחרונה, מחקר מצביע על תפקידם של microRNAs (miRNAs) – מולקולות RNA קטנות ולא מקודדות המעורבות בביטוי גנים שלאחר שעתוק – בשינוי מהלך הפתופיזיולוגיה של השמנת יתר. עם זאת, לאחרונה זה עדיין בהתהוות, והיסודות המכניסטיים עדיין לא מובנים.
לכן, הכרחי שיפתחו התערבויות שמטרתן טיפול, ולא רק מניעת, השמנת יתר. Barre JL Campo היה חלוץ המחקר בתחום זה, וגילה בתחילת שנות ה-30 שסוג של פפטידים הנקראים 'אינקרטינים' יכול לקדם את שחרור האינסולין של תאי β-, לקדם את חילוף החומרים של סוכר בדם, ויסות התיאבון וירידה במשקל לאחר מכן. תגלית זו הוכחה כקריטית בפיתוח התערבויות פרמצבטיות נגד השמנת יתר.
מהו טירזפטיד, וכיצד הוא 'כדור כסף' נגד השמנת יתר?
הפוליפפטיד האינסולינוטרופי התלוי בגלוקוז (GIP) והפפטיד דמוי הגלוקגון-1 (GLP-1) הם האינקרטינים הנחקרים והנפוצים ביותר. משוחרר באופן טבעי על ידי המעי האנושי וחיוני בוויסות התיאבון וניהול המשקל, מחקר גילה שתוספי תזונה בחולים שמנים יכולים לעזור להפחית את ה-BW של האחרונים ב-20% או יותר. עד כה, נעשה שימוש באינקרטינים אלו בנפרד עם המינון שלהם בהתאם ל-BW ותגובת התרופה של המטופלים.
Tirzepatide (TZP; LY3298176) הוא חידוש תרופתי חדש שפותח על ידי אלי לילי וחברת ב-2016, המשלב גם GLP-1 וגם GIP לזריקה תת עורית שבועית אחת. הנוסחה הכימית שלו היא C225H348N48O68, פפטיד סינטטי בעל 39 חומצות אמינו, המאפשר מתן תת-עורי שבועי אחד בשל זמן מחצית החיים הארוך שלו. הסקירה הנוכחית בוחנת את בַּמַבחֵנָה ו in vivo היתרונות של ההשפעות של Tirzepatide, עם הערות על ההשפעות הפליוטרופיות של התרופה על איברים אחרים. הוא מתמקד בתוכניות הניסויים הקליניים SURPASS ו-SURMOUNT, כיום ההערכות הטובות ביותר של היעילות הקלינית של Tirzepatide.
ההשפעות הפתופיזיולוגיות של טירזפטיד
עד כה, בַּמַבחֵנָה ניסויים פרה-קליניים נערכו על תאי β של חולדה, קווי תאים המבטאים GLP-1R ו-GIP-R רקומביננטיים ואיים אנושיים. מחקרים אלו הוכיחו כי השילוב של Tirzepatide של GLP ו-GIP מקדם רגישות לאינסולין, דיכוי תיאבון ומטבוליזם מחזורי של אדנוזין מונופוספט (cAMP) טוב יותר באופן משמעותי מאשר מתן של כל אחד מהחומרים (GLP או GIP). זה מביא לשיפור משמעותי בירידה במשקל (WL) בהשוואה לתרופות WL קונבנציונליות.
In vivo מחקרים על מודלים של עכברים מאשרים את התוצאות לעיל ומדגישים את ההשפעות ארוכות הטווח של התרופה להפחתת המשקל. בעכברים שמנים, התערבויות של Tirzepatide הוכחו כמשפרות את התפשטות ותפקוד תאי β, מפחיתות רעילות גלוקוטית ומאריכות את תוחלת החיים.
"השפעות פליאוטרופיות של גירוי קולטן GIP ברקמות אחרות, המתווך על ידי מנגנונים שאינם מסלולי קולטנים טיפוסיים של חלבון G, עשויות להביא יתרונות נוספים. לפעול על רמות האינסולין והגלוקגון, לאינקרטינים, ולפיכך TZP, עשויות להיות השפעות עקיפות גם על הכבד. נתונים ניסויים על מודלים של בעלי חיים העלו כי GIP מדכא שיפוץ עורקים היקפי, ובכך מראה פעילות אנטי-טרשתית, על ידי פעולה על קולטנים בלב ובכלי הדם.
תוצאות של ניסויים קליניים
הניסוי הקליני הראשון שבדק את היעילות הקלינית של TZP היה תוכנית SURPASS, ניסוי בן שישה שלבים שנערך על שלוש קבוצות נפרדות – יפנית (SURPASS-J), אסיה-פסיפיק (SURPASS-AP), וניסוי התוצאה הקרדיווסקולרית (SURPASS) -CVOT). בניסויים אלו הושוו היעילות והבטיחות של שלוש מנות מכריעות של TZP (5, 10 ו-15 מ"ג של TZP לשבוע) לאינקרטינים רגילים של WL, אינסולין בזאלי או פלצבו. בכל הניסויים, TZP השיגה ביצועים טובים יותר מהמשווים שלה בתוצאות HbA1c (הפחתות), הפחתת סוכרת, WL וסיכון לאירועים קרדיווסקולריים שליליים. לדוגמה, במחקר SURPASS-2, TZP במינון של 5, 10 ו-15 מ"ג הפחית את HbA1c ב-2.18% לעומת -1.86% עם semaglutide ומשקל ב-9.3 ק"ג לעומת -5.7 ק"ג.
ניסויי SURMOUNT המתמשכים מאשרים את תוצאות ניסויי SURPASS. ניסויים אלה מייצגים מחקרים שנועדו במיוחד להעריך את היעילות והבטיחות של TZP בניהול השמנת יתר. שלב ראשון של ניסוי ארבעת השלבים הזה כבר הגיע למסקנה ש-TZP הפחית את לחץ הדם הסיסטולי (SBP) ב-2,539 חולים שמנים בהשוואה לפלסבו. יש לציין כי TZP נמצא בקורלציה נוספת עם ירידה בריכוזי השומנים בפלזמה של החולים, בהיקפי המותניים וברמות האינסולין בצום.
מסקנות
TZP מסמנת מהפכה בטיפולי WL ואינסולין עבור חולים עם עודף משקל והשמנת יתר, העולה בהרבה על היעילות הקלינית של התערבויות קונבנציונליות. ניסויים פרה-קליניים והערכות קליניות של התרופה הניבו תוצאות יוצאות דופן, מה שגרם למינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) לאשר את השימוש בה כתרופה ראשונה מסוגה במאי 2022. לאחר מכן, התרופה אושרה ברחבי אירופה יוניון (ספטמבר 2022), קנדה (נובמבר 2022) ואוסטרליה (דצמבר 2022). בעוד שהניסוי הקליני המתמשך של SURPASS שואף להבהיר את היסודות המכניסטיים של התרופה ואת המינונים הטובים ביותר לטיפול בחולים בעלי BMI משתנים, לא ניתן להמעיט ביתרונותיו.
