כאשר הנוירולוג והמדען של קולומביה ניל שניידר מדבר עם חולי ה- ALS שלו המתנדבים לטיפולים ניסיוניים, הוא כנה ללא הפסקה. "מטופלים תמיד שואלים אותי," מה אני יכול לקוות לצאת מזה? ", אומר שניידר." ואני תמיד אומר, ברוב הניסויים הקליניים, התקווה שלנו היא שנוכל להאט את המחלה או אולי אפילו לעצור את ההתקדמות. "
אז זו הייתה הפתעה גדולה כאשר חלק מהמטופלים שטופלו בתרופה ניסיונית-טיפול שעבר ממאמצי המחקר של שניידר התבגרו על שיפורים.
בבדיקת תרופות חדשות עבור ALS, איננו מצפים לראות שיפור קליני. מה שראינו בחולה אחד הוא באמת התאוששות תפקודית חסרת תקדים. זה מפתיע ומניע עמוק עבורנו, קהילת המחקר של ALS, אך גם קהילת חולי ALS. "
ניל שניידר, נוירולוג קולומביה ומדען
סיפורי הצלחה מדהימים
נתונים של 12 חולים-כולם מטופלים בטיפול חדשני לצורה נדירה של ALS הנגרמת כתוצאה ממוטציה גנטית בגן הנקרא פוסהוצגה בסדרת מקרה שפורסמה על ידי Shneider Online ב הלנסט.
אף על פי שמוטציות גנים אלה אחראיות ל -1% עד 2% ממקרי ALS, הן גורמות לכמה מהצורות האגרסיביות ביותר של ALS המתחילות בקרב מתבגרים ובמבוגרים צעירים. בחולים עם מוטציות אלה, חלבוני FUS רעילים מצטברים בנוירונים המוטוריים השולטים בשרירי המטופל, ובסופו של דבר הורגים את הנוירונים.
שניים מהמטופלים בסדרת המקרים שפורסמה הראו תגובה מדהימה לטיפול הניסוי, Ulefnersen (שהיה ידוע בעבר בשם Jacifusen), שפותח על ידי שניידר בשיתוף עם Ionis Pharmaceuticals.
אישה צעירה אחת, שקיבלה זריקות מהטיפול מאז סוף 2020, השיבה את היכולת ללכת ללא עזרה ולנשום ללא שימוש במנשמת, שניהם איבדו בעבר ל- ALS. היא חיה זמן רב יותר עם מחלה זו מאשר כל חולה ידועה אחרת עם צורה זו של נוער של FUS ALS.
המטופל השני, גבר באמצע שנות השלושים לחייו, היה אסימפטומטי כשהחל טיפול, אך בדיקות של פעילות חשמלית בשריריו הצביעו על כך שתסמינים ככל הנראה יופיעו בקרוב. בשלוש שנים של טיפול רציף בתרופה הניסוי, האיש טרם פיתח תסמינים של FUS-ALS והפעילות החשמלית הלא תקינה בשריריו השתפרה.
בסך הכל, לאחר שישה חודשי טיפול, חולים בסדרה חוו עד 83% ירידה בחלבון הנקרא נוירופילמנט אור, סמן ביולוגי של נזק עצבי.
"התגובות הללו מראות שאם נתערב מספיק מוקדם ונלך אחרי היעד הנכון בזמן הנכון במהלך המחלה, אפשר לא רק להאט את התקדמות המחלה, אלא למעשה להפוך חלק מההפסדים התפקודיים", אומר שניידר. "זו גם דוגמה נפלאה לרפואה מדויקת והתפתחות טיפולית המבוססת על מדע והבנת הביולוגיה של המחלה."
אף על פי שרוב החולים הסימפטומטיים האחרים בסדרה לא שרדו את מחלתם האגרסיבית, שניידר אומר כי "כמה ככל הנראה נהנו מהטיפול. התקדמות מחלתם האטה, והם חיו חיים ארוכים יותר כתוצאה מכך."
סדרת המקרים הראתה גם כי התרופה בטוחה וסובלת היטב, ללא תופעות לוואי חמורות הקשורות לתרופה.
לאחר שראו תוצאות מהראשון מבין החולים הללו, IONIS Pharmaceuticals מחויבים לתת חסות לניסוי קליני גלובלי של התרופה, בהובלת שניידר, שנמצא כעת בעיצומה.
"עכשיו אנו ממתינים בשקיקה לתוצאות, שאנו מקווים שיובילו לאישורו של אולפנסן", אמר שניידר.
הסיפור שמאחורי Ulefnersen
התפתחותו של אולפנסן החלה כמאמץ לעזור לחולה יחיד והפכה לניסוי קליני בקנה מידה מלא שיכול לעזור לחולים רבים עם צורה אגרסיבית זו של ALS.
שניידר בדק לראשונה את הטיפול לפני שש שנים בחולה מאיווה, ג'אצ'י הרמסטאד, שהתאום הזהה שלו נפטר מהמחלה שנים קודם לכן. שניידר עבד עם IONIS Pharmaceuticals כדי לפתח תרופה, מעולם לא נבדקה אצל אנשים, שעלולים להאט את התקדמות הסימפטומים של JACI.
הייתה לו סיבה טובה להאמין שהתרופה עשויה לעבוד. רק כמה שנים קודם לכן, מחקריו בעכברים חשפו כי המוטציות של ה- FUS גורמות לתאים לייצר חלבונים רעילים לנוירונים מוטוריים. התוצאות העלו כי הפחתת רמות של חלבוני FUS רעילים עלולה למנוע או לעכב את הופעתם והתקדמות של ALS.
שניידר האמין שהתרופה עשויה להיות דרך עוצמתית להפחית את חלבוני ה- FUS. התרופה שייכת למעמד מתעורר ומבטיח מאוד המשתמשת בחתיכות DNA קצרות, הנקראות אוליגונוקלאוטידים אנטי -סנס, או ASOS, כדי להשתיק גנים ספציפיים ולעצור את ייצור החלבונים שהם מקודדים.
Ulefnersen תוכנן להשתיק את הגן FUS ולהפחית את ייצור חלבוני ה- FUS הרעילים והרגילים. "מכיוון שגילו גם נוירונים בוגרים סובלים ירידה של חלבון FUS רגיל, המחקרים שלנו סיפקו את הרציונל לטיפול בחולי FUS-ALS עם תרופה זו", אומר שניידר.
בשנת 2019 ביקש שניידר אישור מ- FDA לנהל את Ulefnersen ל- JACI באמצעות תוכנית הגישה המורחבת שלה, המכונה לעיתים "שימוש רחום".
מאז, לפחות 25 חולים טופלו ב- Ulefnersen (במקור בשם Jacifusen עבור Jaci Hermstad) ברחבי העולם בתוכניות גישה מורחבות, כולל תריסר החולים המתוארים במאמר Lancet.
