תרופת סוכרת dulaglutide עשויה להפחית תסמינים של דיכאון

לאחרונה מוח והתנהגות המחקר חקר את ההשפעה נוגדת הדיכאון של dulaglutide ואת המנגנון שעומד בבסיס ההשפעה הזו.

רקע כללי

דיכאון הוא הפרעת מצב רוח כרונית הקשורה במצב רוח ירוד, נדודי שינה, ירידה במשקל, מצב של חוסר אושר, סלידה מפעילות, עייפות והערכה עצמית נמוכה. לפי ארגון הבריאות העולמי, דיכאון הפך לאחד המעמסות הבריאותיות הגדולות ברחבי העולם.

מצב בריאותי נפשי זה מטופל בדרך כלל באמצעות תרופה נוגדת דיכאון שלוקח כחודש כדי להקל על התסמינים. עם זאת, מספר תופעות לוואי קשורות לשימוש בתרופות נוגדות דיכאון ויכולות להיות רעילות במינונים גבוהים.

שילוב של גורמים פסיכולוגיים, גנטיים ונוירולוגיים תורם לביטויי הדיכאון. למרות שהאטיולוגיה המדויקת של בעיה זו בבריאות הנפש אינה מובנת במלואה, מחקר הראה כי מתח כרוני מעורר דיכאון.

ההיפוקמפוס הוא אזור במוח הקשור לדיכאון ומשתנה מבחינה תפקודית ומורפולוגית בתגובה ללחץ. מחקרי מודל בבעלי חיים הראו שירידה בגודל הנוירונים והגליה, הפחתה בסמנים סינפטיים, אובדן דנדריטים ועלייה באפופטוזיס בהיפוקמפוס מובילים לדיכאון.

מחקרים רבים חשפו את ההיבטים המטבוליים של דיכאון. לדוגמה, סוכרת והשמנה הן שתי הפרעות מטבוליות נפוצות שמגבירות את הסיכון לדיכאון. בהתחשב בשכיחותו הגבוהה, נדרשים טיפולים חדשים בעלי יעילות גבוהה ופחות תופעות לוואי כדי להילחם בדיכאון. מודל הלחץ הקל הכרוני (CMS) הוכר כמודל מכרסמים אמין לחקר דיכאון.

פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1) ואגוניסטים לקולטן שלו מעורבים בהשפעות אנטי דלקתיות ופעילויות נוירו-פרוקטטיביות ויכולים לשפר הפרעות נפשיות, במיוחד דיכאון וקוגניציה. GLP-1 הוא הורמון פפטיד הממריץ את הפרשת האינסולין ומגביל את הסינתזה של גלוקגון בלבלב באופן תלוי גלוקוז. Liraglutide הוא אנלוגי GLP-1 שהפגין השפעה חיובית בהפחתת תסמיני חרדה ודיכאון.

Dulaglutide הוא אגוניסט קולטן GLP-1 חדשני בעל טווח טווח המשפר חוסר תפקוד קוגניטיבי ונזק נוירוני בחולדות עם דמנציה וסקולרית. למרות שמחקרים רבים הדגישו את היעילות של dulaglutide במניעת התנהגות דמוית דיכאון הנגרמת על ידי מתח חברתי תבוסה כרוני (CSDS), המנגנון הבסיסי של השפעה זו אינו מובן בבירור.

לגבי המחקר

המחקר הנוכחי השתמש באסטרטגיה מטבולומית כדי להעריך את ההשפעה של dulaglutide במודל CMS. יתר על כן, הוערך גם המנגנון הבסיסי של השפעה זו. עכברי זכר ICR בוגרים, שהם זן של עכברי לבקנים, נבחרו למחקר זה. כל עכברי הבדיקה היו בני שבעה שבועות בערך.

לאחר שבוע של התאקלמות, 60 עכברים חולקו אקראית בארבע קבוצות, כלומר, ביקורת (CON), קבוצת CMS ו-Vehicle (CMS+Veh), קבוצת CMS ו-0.3 מ"ג/ק"ג dulaglutide (Low Dula), ו-CMS ו-0.6 מ"ג/ק"ג קבוצת dulaglutide (High Dula). מלבד קבוצת CON, כל הקבוצות האחרות היו חשופות לגורמי לחץ.

כדי לבסס את מודל ה-CMS של דיכאון, עכברים נבחרים נחשפו לשניים או שלושה גורמי לחץ שונים במשך 28 ימים ברציפות. לצורך השראת לחץ, עכברים נשללו ממים ומזון למשך 12 שעות, הוחזקו במצעים רטובים למשך 24 שעות, הוחזקו בכלוב מוטה למשך 24 שעות, זנב זנב למשך דקה, וטיפול במים קרים למשך חמש דקות. משקל הגוף של כל עכבר מבחן נמדד מדי שבוע, ובוצעו בדיקות התנהגותיות, כגון מבחן מתליית הזנב (TST), מבחן שדה פתוח (OFT) ומבחן שחיה מאולצת (FST).

ממצאי המחקר

העכברים שהועברו ל-CMS במשך ארבעה שבועות הראו תסמינים דמויי דיכאון וחרדה. מחקר מטבולומי LC-MS/MS בוצע כדי להבין את המנגנונים הפתופיזיולוגיים הפוטנציאליים ולחקור את היעילות של תרופות להקלה על תסמינים דמויי דיכאון.

הבדל מובהק בין קבוצת CON, CMS+Veh וקבוצת High Dula נצפה בהתאם להפרעות מטבוליות שנגרמו על ידי מתח כרוני, אשר השתנה באמצעות טיפול ב-dulaglutide. זוהו סמנים ביולוגיים פוטנציאליים רבים הקשורים לחילוף חומרים של פורין, חילוף חומרים של ארגינין ופרולין, מטבוליזם של גליצרופוספוליפידים, מטבוליזם של גלוטמט, מטבוליזם של ספינגוליפידים והפרשת מרה.

מסלולי חילוף החומרים של שומנים יכולים להיות מטרות פוטנציאליות שדרכם דולאגלוטיד מקל על דיכאון. Lysophosphatidylcholine (LPC), phosphatidylethanolamine (PE), lysophosphatidylethanolamine (LPE), phosphatidylinositol (PI), ספינגוליפידים ופוספטידילכולין (PC), מעורבים בהשפעה הטיפולית של dulaglutide בהקלה על דיכאון. בהתאם לממצאי מחקרים קודמים, מחקר זה הדגיש את הקשר בין מטבוליזם של שומנים להשפעה נוגדת דיכאון של dulaglutide.

המחקר הנוכחי הצביע על ירידה בוויסות של N-acetyl-L-aspartic acid (NAA) בקבוצת המודלים של CMS. NAA, שהוא אחד המטבוליטים החשובים ביותר של מערכת העצבים של בעלי החוליות, נמצא בירידה ברמות בחולדות עם מתח כרוני, בלתי צפוי ומתון. עם זאת, המחקר הנוכחי הצביע על כך שטיפול ב-dulaglutide העלה את רמות ה-NAA באמצעות וויסות עלייה בהיפוקמפוס.

בקבוצת מודל CMS, נצפתה עלייה בוויסות בחומצה L-גלוטמית וב-L-arginine. הטיפול ב-Dulaglutide גרם לירידה בארגינין ובפרולין, ובכך הפגין בעקיפין אפקט נוירו-פרוטקטיבי.

מסקנות

המחקר הנוכחי הדגיש את ההשפעות נוגדות הדיכאון של dulaglutide באמצעות מודל הדיכאון CMS. יש לציין כי המטבוליזם הפוטנציאלי העומד בבסיס ההשפעה נוגדת הדיכאון של dulaglutide הובהר במחקר זה.