תרופת טרשת נפוצה פורצת דרך משתמשת בגילוי ארס ממבה ירוק כדי לקדם תיקון מיאלין

עשר שנים של עבודה, וקצת עזרה מנחש הממבה הירוק, הביאו לתרופה חדשה ומבטיחה שכבר נבדקת בניסויים קליניים.

טרשת נפוצה (MS) מפרקת את הבידוד המגן סביב תאי העצב, ומשאירה את האקסונים שלהם, הנושאים דחפים חשמליים, חשופים כמו חוטים חשופים. זה יכול לגרום לבעיות הרסניות עם תנועה, שיווי משקל וראייה; וללא טיפול, זה יכול להוביל לשיתוק, אובדן עצמאות וקיצור תוחלת חיים.

כעת, מדענים באוניברסיטת סן פרנסיסקו ו-Contineum Therapeutics פיתחו תרופה המדרבת את הגוף להחליף את הבידוד האבוד, הנקרא מיאלין. אם זה עובד על אנשים, זה יכול להיות דרך להפוך את הנזק שנגרם על ידי המחלה.

הטיפול החדש, הנקרא PIPE-307, מכוון לקולטן חמקמק על תאים מסוימים במוח שמניע אותם להבשיל לאוליגודנדרוציטים המייצרים מיאלין. ברגע שהקולטן נחסם, האוליגודנדרוציטים נכנסים לפעולה, עוטפים את עצמם סביב האקסונים ויוצרים מעטפת מיאלין חדשה.

היה מכריע להוכיח שהקולטן, המכונה M1R, קיים על התאים שיכולים לתקן סיבים פגומים. מדען קונטינאום והסופר הראשון מייקל פון, PhD, הבין זאת באמצעות רעלן שנמצא בארס נחשי ממבה ירוק.

העבודה, המופיעה ב-2 באוגוסט PNAS, חותם עשור של עבודה של מדעני UCSF ג'ונה צ'אן, PhD, וארי גרין, MD. צ'אן הוביל את הצוות לגלות ב-2014 כי אנטיהיסטמין לא ברור המכונה clemastine יכול לגרום ל-remyelination, שאיש לא ידע שהוא אפשרי.

לפני עשר שנים, גילינו דרך אחת שבה הגוף יכול ליצור מחדש את המיאלין שלו בתגובה לאות המולקולרי הנכון, ולפתור את ההשלכות של טרשת נפוצה. על ידי לימוד קפדני של הביולוגיה של רמיאלינציה, פיתחנו טיפול מדויק כדי להפעיל אותו – הראשון מתוך מחלקה חדשה של טיפולים בטרשת נפוצה."

ג'ונה צ'אן, דוקטורט, דבי ואנדי רכלף פרופסור מכובד לנוירולוגיה ב-UCSF ומחבר בכיר של המאמר

סם מלוכלך יוצר פתח נקי

פריצת הדרך המקורית הגיעה כאשר צ'אן המציא שיטה לסנן תרופות ליכולתן לעורר רמיאלינציה. המסך זיהה קבוצת תרופות, כולל קלמסטין, שיש לה דבר אחד במשותף: הן חסמו קולטנים מוסקריניים.

היתרונות של קלמסטין מתחילים בהשפעתו על תאי קדם אוליגודנדרוציטים (OPC). תאים אלו נשארים רדומים במוח ובחוט השדרה עד שהם חשים ברקמה פצועה. אחר כך הם עוברים פנימה ומולידים אוליגודנדרוציטים, המייצרים מיאלין.

מסיבה כלשהי במהלך טרשת נפוצה, OPCs מתאספים סביב מיאלין מתכלה אך לא מצליחים לבנות אותו מחדש. צ'אן הבין שקלמאסטין הפעיל OPCs על ידי חסימת קולטנים מוסקריניים, מה שמאפשר ל-OPC להבשיל לאוליגודנדרוציטים המייצרים מיאלין.

קשה לשמצה לשמצה לעצבים ולמיאלין שלהם, בין אם בגלל טרשת נפוצה, דמנציה או פציעה אחרת. גרין וצ'אן ביצעו ניסוי של קלמסטין בחולים עם טרשת נפוצה, וזה היה הצלחה – הפעם הראשונה שתרופה הראתה את היכולת לשחזר את המיאלין שאבד בטרשת נפוצה. למרות היותו בטוח לשימוש, קלמאסטין היה יעיל במידה צנועה בלבד.

"קלמסטין אינה תרופה ממוקדת, המשפיעה על מספר מסלולים שונים בגוף", אמר גרין, ראש החטיבה לנוירואימונולוגיה וביולוגיה גליאלית במחלקה לנוירולוגיה של UCSF ומחבר שותף של המאמר. "אבל מלכתחילה ראינו שהפרמקולוגיה שלו עם קולטנים מוסקריניים יכולה לכוון אותנו לעבר הדור הבא של טיפולים משקמים בטרשת נפוצה."

רעלן ארס נחשים מאיר את המטרה הנכונה

החוקרים המשיכו להשתמש בקלמסטין כדי להבין את הפוטנציאל המרפא של חידוש המיאלין בטרשת נפוצה. הם פיתחו סדרה של כלים לניטור רמיאלינציה, הן במודלים של בעלי חיים של טרשת נפוצה והן בחולי טרשת נפוצה, והראו שהיתרונות שנראו עם קלמסטין הגיעו מ-remyelination – והצביעו על הדרך כיצד יש לבדוק ולהעריך תרופות חדשות.

הם גם גילו שהיתרונות של קלמסטין הגיעו מחסימת רק אחד מחמשת הקולטנים המוסקרינים, M1R, אבל ההשפעה על M1R הייתה בינונית, והתרופה השפיעה גם על הקולטנים האחרים. התרופה האידיאלית תצטרך להתאפס ב-M1R.

בשלב זה, מדעני UCSF היו זקוקים לשותף בתעשייה כדי לקדם את הפרויקט. בסופו של דבר, Contineum Therapeutics (שנודעה אז בשם Pipeline Therapeutics) הוקמה כדי לנקוט בגישה קפדנית ליצירת התרופה האידיאלית הזו. צ'אן וגרין עזרו לחברה לאשר ש-M1R היא המטרה הנכונה לתרופה רמיאלינציה, ולאחר מכן לייצר תרופה שחסמה אותה באופן בלעדי.

פון, ביולוג בקונטינאום, הבין ש-MT7, רעלן שנמצא בארס של נחש הממבה הירוק הקטלני, יכול לחשוף בדיוק היכן נמצא M1R במוח.

"היינו צריכים להוכיח, מעבר לכל ספק, ש-M1R קיים ב-OPCs שהיו קרובים לנזק שנגרם על ידי טרשת נפוצה", אמר פון. "MT7, שהוא סלקטיבי להפליא עבור M1R, מתאים לחשבון."

Poon השתמש ב-MT7 כדי להנדס תווית מולקולרית עבור M1R שחשפה טבעות של OPCs המתאספות סביב נזק במודל עכבר של טרשת נפוצה וברקמת טרשת נפוצה אנושית.

פיתוח תרופה מוכנה למרפאה

צוות של כימאים רפואיים בקונטינאום, בראשותו של אוסטין צ'ן, דוקטורט, אז התחיל לעבוד על התרופה שצ'אן וגרין חזו, תוך תכנון PIPE-307 כדי לחסום בצורה חזקה את M1R ולהיכנס למוח.

החוקרים בדקו את ההשפעות של התרופה החדשה על OPCs שגדלו בצלחות פטרי ועל מודלים של בעלי חיים של טרשת נפוצה תוך שימוש בשיטות של צ'אן וגרין למעקב אחר רמיאלינציה. PIPE-307 חסם את הקולטן M1R הרבה יותר טוב מקלמסטין; גרם ל-OPC להבשיל לאוליגודנדרוציטים ולהתחיל במיאלינציה של אקסונים סמוכים; והוא חצה את מחסום הדם-מוח.

אבל הדבר המובהק ביותר, הוא הפך את ההידרדרות שנראתה במודל עכבר של טרשת נפוצה.

"נראה שתרופה פועלת בתרחישים מופשטים אלה, ומשפיעה על הקולטן או התא הנכון, אבל הממצא העיקרי היה התאוששות ממשית של תפקוד מערכת העצבים", אמר צ'אן.

בשנת 2021, PIPE-307 עבר ניסוי קליני שלב I, שהוכיח את בטיחותו. זה נבדק כעת בחולי טרשת נפוצה בשלב II.

אם זה יצליח, זה יכול לשנות את אופן הטיפול בטרשת נפוצה.

"כל חולה שאנו מאבחנים עם טרשת נפוצה מגיע עם מידה מסוימת של פציעה קיימת", אמר גרין. "עכשיו אולי תהיה לנו הזדמנות לא רק לעצור את המחלה שלהם, אלא גם לרפא."

מחברים נוספים הם Kym I Lorrain, Karin J Stebbins, Geraldine C Edu, Alexander R Broadhead, Ariana J Lorenzana, Jeffrey R Roppe, Jill M Baccei, Christopher S Baccei, ו-Daniel S Lorrain, כולם עובדי Contineum Therapeutics.