במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מטבוליזם של הטבע, חוקרים חקרו את הבטיחות והיעילות של AMG 133 (maridebart cafraglutide), מולקולה מהונדסת, לירידה במשקל. הם מצאו ש-AMG 133 הדגים ירידה במשקל במערכות מבוססות תאים ובמודלים של בעלי חיים תוך שיפור סמנים מטבוליים. יתרה מכך, בניסוי קליני שלב 1 במשתתפים שמנים, AMG 133 הראה פרופיל בטיחות מקובל וירידה משמעותית ותלוית מינון במשקל.
מחקר: אנטגוניסט GIPR המצומד לאנלוגים של GLP-1 מקדם ירידה במשקל עם פרמטרים מטבוליים משופרים בהגדרות פרה-קליניות ושלב 1. קרדיט תמונה: סטודיו לבן דוב / Shutterstock
רקע כללי
השמנת יתר, סוגיית בריאות ציבורית נפוצה, דורשת טיפולים יעילים ובטוחים. טיפולים מבוססי אינקרטין, במיוחד אגוניסטים לקולטן פפטיד 1 (GLP-1R) דמויי גלוקגון, הוכיחו הפחתת משקל משמעותית ויתרונות קרדיווסקולריים. עם זאת, הביקוש נמשך לטיפולי השמנת יתר עם יעילות משופרת, מינון פחות תכוף ושיפור סבילות. כדי לתת מענה לצורך זה, חוקרים בחנו את השימוש בפפטידים אגוניסטים רב-ספציפיים כנגד מסלולי GLP-1 ו-GIP (Peptide inhibitory קיבה).
מחקרים רחבי הגנום תמכו בתרומת ה-GIP receptor (GIPR) לוקוס לוויסות משקל הגוף. מולקולות דו-ספציפיות שהונדסו על ידי שילוב של אנטגוניזם של GIPR עם אגוניזם GLP-1R הראו תוצאות פרה-קליניות מבטיחות, שגרמו לירידה במשקל ושיפורים מטבוליים בעכברים ובקופים שמנים. AMG 133 היא מולקולה דו-ספציפית כזו שפותחה על ידי צימוד נוגדן GIPR חד שבטי אנושי עם שני פפטידים אגוניסטים אנלוגיים של GLP-1. החוקרים במחקר הנוכחי חקרו את הבטיחות, התכונות הפרמקולוגיות והיעילות של AMG 133 במסגרות פרה-קליניות וקליניות.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, AMG 133 סונתז כמצמיד נוגדן-פפטיד באמצעות מקשר של חומצות אמינו, ואופיינו את התכונות הפרמקוקינטיות שלו (PK) בַּמַבחֵנָה. המבחנים התפקודיים מבוססי התאים כללו שימוש בתאי כליה עוברית אנושית רקומביננטית (HEK) 293T המבטאים GIPR של קוף אדם או cynomolgus ותאי שחלות אוגר סיני (CHO) המבטאים GIPR של חולדה או עכבר. נמדדה הצטברות מחזורית של אדנוזין מונופוספט (cAMP). תכונות ה-PK של AMG 133 שלם ושלם הוערכו על ידי הזרקת המולקולה בעכברים ובקופי נקבות cynomolgus שמנים.
בקטע הקליני של המחקר, נערך שלב 1, אקראי, מבוקר פלצבו, כפול סמיות, כדי להעריך את הסבילות, הבטיחות, ה-PK והפרמקודינמיקה (PD) של מינונים עולים בודדים (SADs) ומינונים עולים מרובים ( MADs) של AMG 133 במבוגרים עם השמנת יתר. בעוד שנקודות הסיום הראשוניות היו בטיחות וסבילות, נקודות הסיום המשניות היו PK ואימונוגניות. בנוסף, סמנים ביולוגיים של PD (כולל משקל) נחשבו כנקודות קצה מחקריות.
בשבע קבוצות SAD, 49 משתתפים שמנים נרשמו וחולצו אקראית לקבלת AMG 133 (21-840 מ"ג) או פלצבו למשך עד 150 ימים. הגיל הממוצע של משתתפים אלו היה 45.5 עד 53.8 שנים ואינדקס מסת הגוף (BMI) שלהם היה 32.5 עד 34.8 ק"ג מ"ר−2 בשלוש קבוצות של MAD, 26 משתתפים שמנים נרשמו וחולצו אקראית לקבלת AMG 133 (140, 280 או 420 מ"ג) או פלצבו למשך עד 207 ימים. הגיל הממוצע של משתתפים אלו היה 40.3 עד 51.6 שנים וה-BMI שלהם היה 32.5 עד 34.2 ק"ג מ'−2. לאף אחד מהמשתתפים לא היה היסטוריה של סוכרת.
תוצאות ודיון
המשקל המולקולרי של AMG 133 נמצא כ-153,514 דא. במבחנים התאיים, AMG 133 הראה פעילות אנטגוניסט נגד GIPR של בני אדם, קוף cynomolgus וחולדות. הפונדקאית העכברת AMG 133 יכולה להפחית את צריכת המזון ואת רמות הגלוקוז בדם ולגרום לירידה במשקל בעכברים. כמו כן נצפו שיפורים תלויי מינון ברמות הגלוקוז בדם, האינסולין בפלזמה ורמות השומנים. טיפול AMG 133 בקופים שמנים הביא לירידה במשקל הגוף, צריכת האנרגיה הכוללת, טריגליצרידים בצום, אינסולין וכולסטרול לאחר שישה שבועות.
א, פרמטרים של AMG 133 PK; טמקסימום מוצג כחציון ו-t1/2 מוצג כממוצע הגיאומטרי. AUC0–28 מוצג כממוצע הגיאומטרי (CV%) לאחר המנה האחרונה של AMG 133 ביום 57 עבור קבוצות MAD. ב–האחוז שינוי ממוצע (sem) מקו הבסיס ב-BW לאחר מנות בודדות, n = 6-7 עבור AMG 133 ו-n = 12 עבור פלצבו ביום 1 (ב) ומינונים מרובים, n = 6-8 עבור AMG 133 ו-n = 6 עבור פלצבו ביום 1 (ג). שינוי ממוצע (sem) מקו הבסיס ב-BMI, n = 6-8 עבור AMG 133 ו-n = 6 עבור פלצבו ביום 1 (ד) והיקף מותניים, n = 6-8 עבור AMG 133 ו-n = 6 עבור פלצבו ביום 1 (ה) לאחר מנות מרובות של AMG 133. החצים מציינים מתי ניתן המוצר הנבדק: ביום 1 בקבוצות SAD (ב) וביום 1, 29 ו-57 בקוהורטות MAD (ג–ה).
במחקר הקליני שלב 1, AMG 133 הראה פרופיל בטיחות וסבילות מקובלים. פרמטרים של מעבדת בטיחות קלינית (אלקטרוליטים, תפקוד כליות והמטולוגיה) ופרמטרים של אקו לב לא הראו הבדלים משמעותיים בין קבוצות הטיפול. לא דווח על תופעות לוואי חמורות או חמורות (AEs). ההפרעות הנפוצות היו תסמינים קלים של מערכת העיכול, בעיקר בחילות והקאות, שחלפו בדרך כלל תוך 48 שעות. למרות שנצפתה ירידה ברמות הגלוקוז בצום, לא דווח על אירועים הקשורים להיפוגליקמיה.
יתר על כן, לא נצפו שינויים משמעותיים מבחינה קלינית בלחץ הדם עם AMG 133, וצוינו עליות בקצב הלב בטווח התקין. טיפול ב-AMG 133 הוביל לעלייה בחומצות שומן חופשיות, במיוחד בקבוצת 420 מ"ג. ירידה חולפת בכולסטרול הכולל, בליפופרוטאין בצפיפות נמוכה ובטריגליצרידים נצפו בקבוצות (כולל פלצבו).
AMG 133 הראה עלייה פרופורציונלית במינון עם ריכוזי פלזמה מקסימליים שהושגו בסביבות 4 עד 7 ימים לאחר המינון בקבוצת SAD ולאחר 4 עד 6 ימים בקבוצת MAD. זמן מחצית החיים הממוצע של AMG 133 שלם נע בין 14 ל-16 ימים, וזה עבור AMG 133 הכולל נע בין 21 ל-24 ימים.
חשוב לציין, נמצא כי טיפול ב-AMG 133 מוריד את משקל הגוף הממוצע, ה-BMI והיקף המותניים מהבסיס באופן תלוי מינון במשתתפים.
סיכום
לסיכום, ממצאי מחקר זה מצביעים על כך ש-AMG 133 עשויה להיות אופציה טיפולית פוטנציאלית לניהול משקל, בהתחשב בפרופיל הבטיחות המועדף שלו, זמן מחצית חיים ממושך וירידה משמעותית ומתמשכת במשקל. יש צורך במחקר נוסף במסגרת ניסוי קליני שלב 2 כדי לאשר את הממצאים הללו.
