בחולים עם רמות גבוהות חמורות של טריגליצרידים בסיכון לפתח דלקת לבלב חריפה, תרופת הניסוי plozasiran הפחיתה את רמות הטריגליצרידים בממוצע של 74% לאחר 24 שבועות של שימוש מבלי לגרום לחששות בטיחותיים משמעותיים, על פי מחקר שהוצג ב-American College of Cardiology's Annual מושב מדעי.
Plozasiran הביא לירידה משמעותית ברמות הטריגליצרידים מתחת לסף הקשור לסיכון מוגבר לדלקת בלבלב, עם פרופיל בטיחות חיובי. נתונים אלה תומכים בהתחלת מחקרים מרכזיים של plozasiran לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה חמורה."
דניאל גאודט, MD, PhD, פרופסור לרפואה באוניברסיטת מונטריאול והמחבר הראשי של המחקר
טריגליצרידים הם שומנים בדם (שומנים) האוגרים קלוריות לא מנוצלות ומספקים אנרגיה לגוף. לפי הערכות, 1 מכל 5 מבוגרים בארה"ב – ולמעלה מ-2 מכל 5 ממבוגרים בני 60 ומעלה – סובלים מעלייה בטריגליצרידים, המוגדרים כמעל 150 מ"ג/ד"ל. רמות גבוהות של טריגליצרידים וחלקיקי השומנים עליהם הם נישאים בדם עלולות לתרום ליצירת "פלאקים" בעורקים הפוגעים בזרימת הדם ועלולים להוביל להתקפי לב ושבץ מוחי. היפרטריגליצרידמיה חמורה – המוגדרת כרמות טריגליצרידים מעל 500 מ"ג/ד"ל – יכולה גם לגרום לדלקת לבלב, תהליך דלקתי בלבלב שעלול להיות מסכן חיים.
ApoC3 הוא חלבון המיוצר בתאי כבד המעכב את יכולתו של הכבד לנקות שומנים כמו טריגליצרידים מהגוף. פלוזיראן פועלת על ידי הפחתת הייצור של ApoC3, ובכך מאפשרת לכבד להגביר את פינוי הטריגליצרידים ושומנים אחרים. ניסוי SHASTA-2 בדק את היעילות והבטיחות של plozasiran כתוספת לטיפול הקיים להורדת שומנים בדם בחולים עם היפרטריגליצרידמיה חמורה.
סך של 229 חולים (גיל ממוצע 55 שנים, 78% גברים ו-90% לבנים) נרשמו לניסוי בשמונה מדינות. רמת הטריגליצרידים הממוצעת של החולים בקו הבסיס הייתה כ-900 מ"ג/ד"ל. לרוב היו גם לפחות שלושה מגורמי הסיכון הבאים: סיכון מוגבר או היסטוריה של מחלות לב וכלי דם, סוכרת, כולסטרול HDL נמוך ("טוב") ואינדקס מסת גוף גבוה.
החולים חולקו באופן אקראי לאחת מארבע קבוצות. שלוש קבוצות קיבלו שתי זריקות של plozasiran באחת משלוש מנות (10 מ"ג, 25 מ"ג או 50 מ"ג); הקבוצה הרביעית קיבלה שתי זריקות של פלצבו. הזריקה הראשונה ניתנה ביום הראשון והשנייה בשבוע 12. המחקר היה כפול סמיות, כלומר לא המטופלים ולא הרופאים שלהם ידעו מי מקבל את התרופה ומי מקבל את הפלצבו עד שהמחקר הסתיים.
נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה אחוז השינוי ברמות הטריגליצרידים בצום מכניסה למחקר עד 24 שבועות. נקודות קצה משניות כללו את אחוז השינוי ב-ApoC3 לאחר 24 שבועות וכל ארבעה שבועות מההתחלה עד 48 שבועות וברמות הטריגליצרידים בצום כל ארבעה שבועות עד 48 שבועות. כל החולים היו במעקב במשך 36 שבועות לאחר המנה השנייה (בסך הכל 48 שבועות).
לאחר 24 שבועות, הירידה הממוצעת ברמות הטריגליצרידים בחולים שטופלו בפלוזסירן הייתה 74%, בהשוואה ל-17% בחולים שקיבלו פלצבו. לאחר 48 שבועות ההפחתה הממוצעת הייתה 58% בחולים שקיבלו את המינונים הגבוהים ביותר של פלזסיראן בהשוואה ל-7% עבור אלו בקבוצת הפלצבו. הירידה הממוצעת ב-ApoC3 הייתה 78% עבור חולים שטופלו ב-plozasiran לעומת 1% עבור קבוצת הפלצבו לאחר 24 שבועות. לאחר 48 שבועות, רמות ApoC3 הופחתו ב-48% בממוצע בקרב חולים שקיבלו את המינונים הגבוהים ביותר של plozasiran, בעוד שרמות ApoC3 עלו ב-4% בקבוצת הפלצבו.
לאחר 24 שבועות, למעלה מ-90% מהמטופלים שקיבלו את המינונים הגבוהים יותר (25 מ"ג או 50 מ"ג) של פלוזסירן ראו את רמות הטריגליצרידים שלהם יורדות מתחת ל-500 מ"ג/ד"ל, הסף המקובל לעלייה בסיכון לדלקת לבלב. לאחר 48 שבועות, ל-77% מהחולים הללו עדיין היו רמות טריגליצרידים של פחות מ-500 מ"ג/ד"ל. יותר מ-50% מהמטופלים במינונים גבוהים יותר השיגו רמות טריגליצרידים של מתחת ל-150 מ"ג/ד"ל (כלומר, בטווח התקין) לאחר 24 שבועות.
"הפחתות משמעותיות ועמידות תלויות מינון ב-ApoC3 ובטריגליצרידים נמשכו עד שבוע 48, או 36 שבועות לאחר שהמטופלים קיבלו את המנה השנייה של פלוזסיראן", אמר גאודט.
היפרטריגליצרידמיה חמורה היא מצב מאתגר שעבורו קיימים כיום מעט טיפולים יעילים, אמר.
"מנקודת המבט של המטופלים, האפשרות שבעתיד הקרוב יכול להיות חומר המוריד בצורה בטוחה ויעילה רמות גבוהות חמורות של טריגליצרידים ומפחית או מבטל את הסיכון לפתח דלקת הלבלב היא יוצאת דופן", אמר.
מגבלות המחקר הן גודלו הקטן יחסית ומשך הזמן הקצר והיעדר גיוון בקרב המטופלים הרשומים, אמר גאודט. מחקר שלב 3 המתוכנן ייערך באוכלוסיית חולים שתכלול יותר נשים ויותר חולים ממיעוט גזע ואתני.
"מה שאנחנו רוצים לדעת הוא עד כמה מתמשכת ההשפעה של plozasiran בקבוצה גדולה יותר ומגוונת יותר", אמר.
המחקר מומן על ידי Arrowhead Pharmaceuticals, יצרנית plozasiran.
גאודט יהיה זמין לתקשורת במסיבת עיתונאים ביום ראשון, 7 באפריל, 2024, בשעה 9:30 בבוקר ET / 13:30 UTC בחדר B203.
גאודט יציג את המחקר, "Plozasiran (ARO-APOC3), An Investigational RNAi Therapeutic, מדגים הפחתה עמוקה ועמידה ב-APOC-3 וטריגליצרידים (TG) בחולים עם היפרטריגליצרידמיה חמורה (SHTG), SHASTA-2 תוצאות סופיות", ב- יום ראשון, 7 באפריל, 2024, בשעה 8:00 בבוקר ET / 12:00 UTC באוהל הראשי של אולם B-1.
