עדויות חדשות מראות שטיפולים מבוססי GLP-1 לא רק מורידים את רמות הגלוקוז ומסייעים בירידה במשקל אלא גם מפחיתים דלקת בלב, בכליות, בכבד ובמוח, וחושפים פוטנציאל טיפולי רחב יותר מעבר לחילוף החומרים.
פעולות אנטי דלקתיות של תרופות GLP-1 על פני איברים. אגוניסטים של GLP-1R מפעילים השפעות אנטי דלקתיות רחבות באיברים היקפיים מרובים, כולל מערכת העצבים המרכזית, הריאות, מערכת הלב וכלי הדם, כבד, מעי, כליות ומפרקים. עדויות ממחקרים פרה-קליניים וגם ממחקרים קליניים תומכות בתפקידיהם האנטי-דלקתיים במערכת הלב וכלי הדם, בכבד, בכליות ובמפרקים. עם זאת, ההשפעות האנטי-דלקתיות הפוטנציאליות של איתות GLP-1 במערכת העצבים המרכזית, הריאות והמעי נותרות להתברר במלואן ומחייבות בדיקה נוספת.
במחקר שפורסם לאחרונה ב- Journal of Clinical Investigationחוקרים סקרו את ההשפעות האנטי דלקתיות והמנגנונים של פפטיד 1 דמוי גלוקגון (GLP-1טיפולים מבוססי ).
הפיתוח של GLP-1 תרופות שינו את האפשרויות הטיפוליות עבור חולים עם סוכרת סוג 2 (T2D) שאינם מסוגלים להשיג בקרת גלוקוז מספקת בטיפולים קיימים. תרופות אלו גם הניבו יתרונות משמעותיים עבור אנשים שמנים שלא הצליחו להשיג ירידה נאותה במשקל באמצעות שינויים באורח החיים. GLP-1 תרופות מפחיתות את שיעורי הסיבוכים הקשורים להשמנה ו T2D.
מכלול הוכחות הולך וגדל מצביע על כך GLP-1 בעל פעולות אנטי דלקתיות ללא תלות בפעולות המטבוליות שלו. להבין איך GLP-1 מווסת דלקת יספק תובנות לגבי היתרונות הפליוטרופיים של GLP-1 קולטן (GLP-1R) אגוניזם. במחקר הנוכחי, החוקרים סיכמו את ההשפעות האנטי דלקתיות של GLP-1 תרופות, המכסים מושגים מתעוררים והרלוונטיות הקלינית שלהם.
השפעות אנטי דלקתיות של תרופות GLP-1 ללא תלות בירידה במשקל
כַּמָה GLP-1 תרופות, כולל semaglutide, liraglutide, ו-exenatide, מפחיתות את רמות הפלזמה של חלבון C-reactive (CRP), פונדקאית של דלקת מערכתית, אצל אנשים עם השמנת יתר או T2D. זה עשוי להיות מתווך בחלקו על ידי שיפורים בירידה במשקל ובבקרת הגלוקוז. בגדול לִתְמוֹך ו חָלוּץ ניסויים, רק כ-20-60% מה CRP הירידה הוסברה על ידי משקל וגליקמיה. ב PIONEER-2, semaglutide דרך הפה מופחת CRP, ואילו אמפגליפלוזין לא עשה זאת, למרות ירידה דומה במשקל. תרופות חזקות יותר, כגון semaglutide, tirzepatide ו-liraglutide, עשויות להיות בעלות השפעות אנטי דלקתיות מעולות.
בְּכָל זֹאת, GLP-1 לתרופות יש גם השפעות אנטי דלקתיות ללא תלות בהשפעות המטבוליות שלהן. לדוגמה, מנה בודדת של semaglutide או exenatide הפחיתה את רמות הדם של גורם נמק הגידול (TNF-α) בעכברים שאותרו עם ליפופוליסכריד (LPS). יתר על כן, exenatid מוריד ויסות TNF ואינטרלוקין-1β (IL1B) בתאים חד-גרעיניים בדם היקפיים אנושיים. תופעות אלו מתבטאות תוך שעות, לפני כל הפחתת משקל משמעותית. בְּנוֹסַף, IL-6 עירוי עולה GLP-1 בעכברים אך לא בבני אדם, מה שמדגיש ויסות ספציפי למין של דלקת.
תרופות GLP-1 בדלקת נוירו- וקרדיווסקולרית
מיקרוגליה מפרישה ציטוקינים פרו-דלקתיים עם ההפעלה, מגרה אסטרוציטים תגובתיים בקרבת מקום ומגבירה דלקת עצבית מקומית. טיפול של חמישה חודשים עם PEGylated אקסנאטיד (NLY01נמצא כמפחית את הפרשת משלים 1q (C1q), IL-1αו TNF-α על ידי microglia עכבר ראשוני, ובכך להגביל את ההמרה של אסטרוציטים לפנוטיפ נוירוטוקסי. לא ברור אם אלה פעולות אנטי דלקתיות עצביות של GLP-1 תרופות מסתמכות על GLP-1R פְּעִילוּת. השפעות נוירו-הגנתיות רבות נותרו קשורות באופן סיבתי למנגנונים אנטי דלקתיים, וכמה מודלים של עכברים של מחלת אלצהיימר לא הגיבו לסמגלוטיד או ל-tirzepatide, והדגישו שלא כל היתרונות העצביים עקביים במחקרים.
בדגמי עכברים של מחלת פרקינסון, טיפול עם NLY01 במשך חמישה חודשים היה מגן מפני ניוון עצבי. יתר על כן, במודל עכבר מהונדס של מחלת אלצהיימר, טיפול ב-Liraglutide היה קשור לשיפורים בתפקוד הזיכרון. עם זאת, הסקירה מדגישה כי ייחוס ישיר של השפעות אלה ל GLP-1Rמסלולים אנטי דלקתיים מתווכים נותרו להדגים באופן סופי.
דווח כי טיפול של 14 שבועות ב-Liraglutide מפחית את גודלם של פלאקים טרשתיים באבי העורקים של עכברים. לעומת זאת, עכברי ביקורת עם ירידה במשקל תואמת לא היו מוגנים מפני טרשת עורקים, מה שמצביע על כך של-Liraglutide יש השפעות אנטי-אתרוגניות ללא תלות בירידה במשקל. באופן דומה, semaglutide מפחית את גודל הפלאק ועומס, כמו גם מוריד תוכנית גנים פרו-דלקתיים, בעכברים.
בעכברים עם אוטם חריף של שריר הלב, הטיפול ב-Liraglutide הפחית פרוזדורים IL6 ביטוי ומחזור IL-6 רמות. יתר על כן, ניסויים קליניים מראים כי טווח ארוך GLP-1 תרופות מפחיתות אירועים קרדיווסקולריים אצל אנשים עם T2D או השמנת יתר. יתרונות אלו מתרחשים במהירות לאחר התחלת הטיפול, דבר המצביע על כך GLP-1 תרופות עשויות להפחית אירועים קרדיווסקולריים, לפחות חלקית, באמצעות מנגנונים בלתי תלויים בירידה במשקל. הסקירה גם מציינת את זה GLP-1 תרופות מפחיתות סיבוכים במצבים כמו דום נשימה חסימתי בשינה (OSA), הרחבת הרלוונטיות הקרדיומטבולית שלהם.
תרופות GLP-1 בדלקת בכליות ובכבד
נמצא כי טיפול באנלוגי אקסנאטיד מפחית באופן משמעותי את הצטברות השומנים בכבד, משקל הכבד ורמות הפלזמה של אלנין טרנסמינאז בעכברים בדיאטה עתירת שומן טרנס; ההשפעות הללו בוטלו Glp1r-עכברים אפסיים באותה דיאטה. ניסויים קליניים דיווחו על תוצאות חיוביות עם GLP-1 תרופות באנשים עם חוסר תפקוד מטבולי הקשור לסטאטהפטיטיס.
בניסוי קליני, טיפול בן שנה אחת ב-dulaglutide באנשים עם מחלת כליות כרונית (CKD) ו T2D הביא לעלייה בקצב הסינון הגלומרולרי בהשוואה לאינסולין גלרגין. במשפט נפרד הכולל T2D מטופלים, טיפול ב-semaglutide הפחית את הסיכון CKD ומוות קרדיווסקולרי ב-24%, מעכב את התקדמות הפרעות בתפקוד הכליות במשך ארבע שנים. הסקירה הדגישה גם שהיתרונות הכלייתיים והכבדיים של תרופות GLP-1 נראות קשורות באופן מכניסטי הן לשיפורים מטבוליים מערכתיים והן לאיתות אנטי דלקתי מקומי.
תרופות GLP-1 בדלקת פרקים ודלקת ריאות
מנה אחת של לירגלוטיד שניתנה לפני כן LPS נמצא כי חשיפה בעכברים מחלישה את הפגיעה הריאתית, ומפחיתה את הביטוי של IL-6, IL-1βו TNF בתוך הריאות. באופן דומה, טיפול יומיומי של לירגלוטיד הוריד את מוטיב ה-CC של מוטיב הריאות כימוקין ליגנד 2 (Ccl2) ו IL-6 בעכברים במהלך זיהום בשפעת. באופן דומה, מנה בודדת של semaglutide הורידה את הריאות IL-1β, TNFו IL-6 ביטוי במודל של דלקת ריאות הנגרמת אלח דם פולימיקרוביאלי. הממצאים בריאה תלויים במודל; liraglutide החמיר את הפגיעה הריאות הנגרמת על ידי בלומיצין בעכברים, בניגוד להשפעות המגן ב LPSדגמי שפעת ואלח דם.
במודל של דלקת מפרקים ניוונית, הזרקת לירגלוטיד בודדת הפחיתה את הסינויטיס ואת הרגישות לכאב, מבלי להשפיע על משקל הגוף. בעכבר כונדרוציטים ראשוניים מגורה עם IL-1βהטיפול ב-liraglutide הורד ויסות Tnf וחנקן תחמוצת סינתאז 2 (מס' 2). בניסוי קליני שכלל אנשים שמנים עם דלקת מפרקים ניוונית בברך, semaglutide היה קשור לשיפור גדול יותר במדד אוסטאוארתריטיס. עם זאת, הסקירה מציינת כי תוצאות אלו, למרות שהן מבטיחות, נותרות ראשוניות ודורשות אישור במחקרי תוצאה גדולים יותר.
שיקולי ביטוי מכני וקולטן
הביקורת מדגישה זאת GLP-1R ביטוי ברקמות חיסוניות היקפיות ולא חיסוניות הוא נמוך מאוד ומאתגר טכנית לזיהוי, מה שמחייב שימוש בשיטות מולטי-מודאליות מאומתות. פעולות אנטי דלקתיות עשויות להופיע בשתיהן ישירות GLP-1R הפעלה בסוגי תאים נדירים ודיבור עקיף עצבי או מטבולי. טירזפטיד כפול GLP-1R ו GIPR אגוניזם עשוי להקנות השפעות אנטי דלקתיות ברורות, שחלקן נמשכות גם כאשר הן נוירונליות GLP-1R האיתות נפגע.
דברי סיום
למרות איברים היקפיים יש נמוך יחסית GLP-1R הַבָּעָה, GLP-1 תרופות מפעילות השפעות אנטי דלקתיות באמצעות מנגנונים עקיפים וישירים המערבים דיבור עצבי, חיסוני וכלי דם. בהתחשב בהשפעות האנטי דלקתיות הללו, יש ספקולציות שכן GLP-1 תרופות עלולות לפגוע בהגנה החיסונית של המארח; עם זאת, עדויות עדכניות אינן מצביעות על סיכון גבוה יותר לזיהום או לסרטן הקשור להשמנה. למרות שדווח על דלקת בכיס המרה, מחקרים גדולים בתוצאות לא הוכיחו את אותות דלקת הלבלב, ועדויות עדכניות אינן מצביעות על סיכון מוגבר לזיהום או לסרטן הקשור להשמנה. הסקירה מבדילה עוד בין יתרונות תוצאה מבוססים (CVD, CKDו OSA) ומצבים שעדיין נמצאים בבדיקה (ניוון עצבי, דלקת פרקים וחלק מנקודות הקצה של הכבד).
